脊髓刺激干预自主神经治疗心房颤动的研究进展

王静 郭涛

.综述.

脊髓刺激干预自主神经治疗心房颤动的研究进展

王静 郭涛

心房颤动； 自主神经系统； 脊髓刺激

药物治疗是心房颤动（房颤)治疗的基础，但其研究进展缓慢且抗心律失常药物本身又具有致心律失常作用。尽管房颤射频消融术在2014年ACC发布的房颤诊治指南中的推荐级别有所上升，但消融的适应人群仍然有限，且缺乏硬终点的前瞻性随机对照试验。而Cox迷宫术，手术复杂、并发症多，手术的死亡率达1%～2%。因此进一步探索房颤的机制及其新的治疗靶点仍是研究的热点之一。越来越多的证据支持自主神经系统（ANS)在房颤的触发和维持中扮有重要的角色，以ANS为干预靶点从而治疗房颤的新方法越来越受到重视，其中脊髓刺激（spinal cord stimulation，SCS)潜能巨大，下面就此研究进展作一综述。

1 心脏自主神经系统

心脏自主神经分为两个系统:外在心脏神经（extrinsic cardiac never，ECN)和内在心脏神经（intrinsic cardiac never，ICN)。ECN由脑、脊髓到心脏的交感/副交感神经组成。其中交感神经发于交感神经节上颈段和颈胸段，这些神经节的节前纤维又分别联系于脊髓的C1-C3、T1-T4；而节后纤维沿着头臂干、颈总动脉和锁骨下动脉分布于心脏。心脏的副交感神经发于脑干的迷走神经背核和疑核，行走于迷走神经内并分为上中下迷走神经心支，中止于心外膜下脂肪垫［1］。这些脂肪垫不仅含有副交感神经元，可能还包含交感神经元，并构成外在神经信号入心前的重要整合部分，是内外神经信息交换的枢纽，而这些神经元聚集成团，被称为神经节丛（ganglionated plexuses，GP)。

ICN正是由GP和神经元的突起所形成的一个庞大而复杂的网络所构成。GP广泛而不对称地分布于心房、心室和心脏的大血管等处。就心房而言，GP主要分布于5个部位［2］。而研究较多的是，肺静脉和左心房连接处（PV-LA junction)的GP［3］，刺激该处GP，可以将肺静脉处的触发活动最终诱导形成房颤［4］。2007年Zhou等［5］提出章鱼假说（octopus hypothesis)，认为在心脏存在一个复杂的ANS网络，GP（章鱼头)可以启动过多的神经递质在局部梯度性的释放，从而诱发房颤；当从GP发出的轴突（触须)被激活时，又可逆行激动GP，引起递质释放，诱发房颤。

2 ANS与房颤

Coumel［6］首先提出了ANS介导的房颤概念，认为迷走神经张力增高可以引起迷走神经性房颤，其临床特点包括:多见于中青年男性，往往没有结构性心脏病，房颤多发生于放松时、餐后、睡眠时，早晨又恢复为窦性心律，房颤发作前多有进行性的心动过缓，运动和情绪激动难以诱发等特点。同样交感神经张力增高也可引起肾上腺素性房颤，但相对少见，多发生于白天，运动、情绪激动多可诱发，往往伴有结构性心脏病。在此Coumel还引出了一个重要观点，在大多数心脏疾病情况下都有一种倾向，即将交感/副交感神经之间的平衡转移到交感神经占主导地位的状态。当然，不论是迷走神经性房颤还是肾上腺素性房颤，都是一些极端的例子，临床更多的情况可能是交感/副交感共同参与了房颤的触发和维持。

2.1 ANS与房颤触发

早在1974年，Zipes等［7］就在动物实验中证实了，刺激迷走神经可以明显地缩短心房有效不应期（effective refractory period，ERP)。随后一系列的研究也同样证实了迷走神经刺激或是注入乙酰胆碱，都能使ERP缩短，增加心房不应期的离散程度，易于诱发房颤。在最近的一个随机对照试验中，Pappone等［8］报道，在环肺静脉消融术后辅助予射频消融去心脏迷走神经可以明显地减少房颤的复发。

交感神经对房颤的触发作用，可能与入心肺静脉中特殊的细胞有关。Masani［9］在动物研究中发现，在肌袖细胞中，存在少量结构类似于窦房结细胞，被称为窦样细胞（node-like cells)。此外Perez-Lugones等［10-11］在人肺静脉肌袖处，发现高碘酸希夫阳性细胞［periodic acid-Schiff（PAS)-positive cells］。因为PAS染色通常是用于确定含糖原丰富的某些心室细胞，如Purkinje细胞，所以肺静脉PAS阳性细胞的存在，可能表明肺静脉肌袖存在有特异性的传导细胞。Tan等［12］用酪氨酸羟化酶标记等技术，发现这些特殊细胞所分布位置，常有大量的交感神经，往往也是肺静脉局灶起搏的部位。交感神经的兴奋可能触发了这些窦样细胞冲动的产生和类心室细胞冲动的传导，从而引发肺静脉的局灶驱动。

单独由一种神经引起房颤的情况并不多见，更多的时候交感/副交感神经共同作用诱导了房颤。Burashnikov和Antzelevitch［13］报道，在迷走神经介导的房颤终止后，会有细胞内的Ca2+超载，并引起心房早期后除极（early afterdepolarizations，EAD)，这可能成为期前收缩再次触发房颤的原因。另一方面，Patterson等［14］发现注入去甲肾上腺素同样可使心房细胞产生EAD，并且易于发生房性心动过速，他们认为ANS兴奋使Na+-Ca2+交换增加，细胞内Ca2+增加，产生EAD，并把这种现象叫做“Ca2+瞬时触发”（Cai transienttriggering)。对ANS直接的电信号记录也发现交感/副交感神经同时的放电在房颤的触发中很普遍［15］。

2.2 ANS与房颤的维持

Blaauw等［16］报道，迷走神经张力高的山羊和迷走神经张力低的山羊相比，前者从短期快速起搏引起电生理重构的恢复能力更低。Miyauchi等［17］研究发现，用阿托品拮抗副交感神经可以促进由短期心房起搏引起的电生理重构的恢复。这些实验都提示迷走神经张力的增加与电重构可能会协同地促进房颤。可能的原因是，迷走神经张力的增高，引起ERP缩短，ERP的离散度增加，这些会导致功能性屏障（functional obstacles)增加，造成波碎裂，新的子波形成，从而形成和维持房颤［18］。此外，有一些相反的观点，如Takei等［19］报道，在心房快速起搏前给以迷走神经刺激，可以阻止电重构。

交感神经在房颤维持方面的作用，最可能机制是交感神经的异质性分布。Jayachandran等［20］用PET显影以C11间羟基麻黄素（HED)标记心房交感神经，实验组通过快速心房起搏建立持续性房颤。结果显示，实验组的心房平均HED滞留分数显著高于对照组；HED显影存在空间差异，HED主要集中于窦房结、界脊，且这种空间差异性也显著高于对照组。据此，作者提出一种假说:在房颤中发生了交感神经重构，这种重构具有空间分布的异质性，可能和心房ERP的异质性相关。而ERP的异质性增加为房颤持续的重要基础之一［21］。

交感/副交感神经之间的相互作用形式，也与房颤的持续有关。通过对ANS电活动的长期记录，发现心房的交感/副交感神经可能有两种作用形式:一种是“X”相关型，也是最常见的一种形式，即当交感神经兴奋度高时，迷走神经的兴奋度就相对较低，反之亦然。一种是“线性”相关型，即交感/副交感神经的兴奋同增同减。后一类型的个体能更容易地被快速心房起搏诱导成持续性房颤［1］。

目前的研究越来越强调ANS在房颤的触发和维持中的重要的地位，同时ANS和房颤的关系也十分复杂。Chen等［18］认为:具有房颤易感性的个体，在相关因素的作用下，迷走神经张力增高，引起ERP缩短、ERP离散度增加，继而房颤易于触发；一旦房颤发生，会发生心房压、心肌缺血等变化，通过相应感受器，会引起交感神经张力增加，同时增加交感神经的异质性分布，加重ERP的离散度，形成维持房颤的电重构基质。当然，ANS同房颤的关系异常复杂，不同类型、不同病因、不同程度的房颤，存在着不同情况的ANS，两者之间的关系还有待进一步研究。

3 脊髓刺激与房颤

鉴于ANS在房颤中的重要作用，一些以ANS为靶点治疗房颤的方法也逐渐引起人们的关注。其中心脏神经节丛消融（GP ablation)，就是以ICN为靶点的房颤治疗新方法。Scherlag等［22］报道，在阵发性房颤或持续性房颤的患者中，用环肺静脉电隔离术（circumferential pulmonary vein isolation，VPI)再辅以GP消融，随访12个月后，可使无房颤状态从70%上升至91%。目前GP消融最强的证据可能来自一个随机、多中心研究，其结果显示，在随访12个月之后，GP消融加VPI和单用VPI相比，前者可显著降低房颤的复发［23］。这些方法的成功，一方面表明了调节ANS治疗房颤的巨大潜力，另一方面也暗合一些发展瓶颈。这是因为如前所述，ICN是个复杂的网络，同一个GP可能包含交感/副交感神经纤维［3］，而每个神经纤维又可能包含传出和传入神经纤维。这些纤维相互缠绕，难以厘清。随着对ANS的认识深入，想要精确定位某种神经来消融，就显得难以实现了。其次神经消融后，发现外周血中有神经生长因子浓度的升高［24］，甚至有报道迷走神经的功能可以再消融4周以后就恢复，且神经消融得越彻底神经出芽就越多［25］。

3.1 SCS在心血管领域的应用

ANS调节的巨大潜力与ICN调节的相对瓶颈，自然使人们的目光转向ECN的调节上，而SCS正是其中的代表。它是一种用受控低压电流刺激脊髓的方法，SCS由一个脉冲发生器和若干电极组成（图1)。局麻后在X线透视下，刺激电极经皮进入硬膜外腔，其尖端置于T1-T5水平之间（各文献报道不一)。电极导线固定于脊柱肌筋膜上防止移位。脉冲发生器置左上腹或左腋下皮囊，经皮下隧道与刺激电极相连［26-27］。在心血管领域，SCS最初用于改善顽固性心绞痛，并在2002年由欧洲心脏病学会联合研究组推荐成为治疗顽固性心绞痛安全有效的方法［26］。随后的研究发现SCS不但有镇痛作用，还能改善心肌血液循环［28］、改善心室收缩功能［29］、干预室性心律失常［30］。对房颤而言，SCS极有可能刺激ECN，并通过ECN和ICN复杂的信号传递交换，调节了ANS的平衡，从而干预了房颤。

3.2 SCS干预房颤的实验证据

2006年Cardinal等［31］首次将SCS用于房颤治疗。他们通过刺激纵膈神经建立犬的房颤模型，并用硅胶片连接单级导线直接记录双侧心房心外膜191个位点的电活动，实验组给予SCS（四极电极导管，电极间距1.5 cm，顶端置于胸椎T1层面的硬膜下腔)，结果显示，SCS可以显著减少房颤/房性心动过速的发生。该研究还发现，研究者在其中一个对照组将双侧星状神经节去除，发现SCS的这种干预作用就消失了，推测ECN和ICN的通路完整是SCS干预房颤的前提。2012年Gibbons等［32］报道了SCS干预房颤易感性。他们通过刺激纵膈神经诱导犬的房颤发生，并直接记录右房GP的电活动，并用免疫组化等方法标记心房交感/副交感神经的相关活性产物。研究组先予SCS（T1-T3，50 Hz，间隔200 ms)，再诱导房颤，结果显示，与对照组相比，SCS不仅可降低房颤的发生（77.3%比33.3%)，且在SCS组所发生的房颤，须更长时间才能诱导出房颤，且房颤持续时间缩短。其免疫组化显示，在纵膈神经刺激之后，ICN会表达肾上腺素和（或)乙酰胆碱。他们提出:一些应激，不论是生理还是病理的，可能会打破ICN的平衡，导致心功能的变化。而SCS作为神经调节的代表，可以调节因ICN对病理性应激所产生的过多激活。2012年Bernstein等［33］也报道了SCS干预房颤的研究。他们在犬心内用心房快速起搏诱发房颤，研究组予SCS（T1-T5)，用免疫组化标记了神经生长相关蛋白和交感/副交感神经相关活性产物。结果显示，SCS可以明显降低房颤的诱发，房颤的持续时间。研究还报道了两个结果:一是发现SCS可使ERP显著延长；二是发现SCS有使神经生长，交感/副交感神经活性增加的趋势（测定生长相关蛋白、酪氨酸羟化酶、乙酰胆碱水平变化)。研究者认为SCS使ERP延长，提高了心房被局灶驱动捕获的阈值，从而恢复ANS的张力平衡，起到抗心律失常的作用。

图1 脊髓刺激装置示意图

4 SCS干预房颤的假说

ANS与房颤关系复杂，且SCS干预房颤证据有限，但现有证据仍提示SCS治疗房颤的巨大潜力。根据现有的研究，一些假说被提出，以描绘SCS治疗房颤的可能机制。

4.1 心脏ANS免疫超敏假说

心脏在面对一些生理或病理情况（如心肌缺血、心律失常等)会产生应激，ICN可以通过某些感受器感知这些应激信号，通过ICN和ECN的相互作用，整合这些信号，并调整心脏的ANS，产生类似于免疫的作用。而当这种“免疫”过度时，会使心脏ANS受损，如产生神经负性重构（如心脏交感神经的异质性生长)［20］，引发或促进心脏电生理重构（如ERP缩短、APD缩短、产生EAD等)［21］，从而引起或维持心律失常。SCS作为一种外加的受控电刺激，其信号通过脊髓，传递给ENS、INS，只要其强度、时长、范围等恰当，可能会起到抑制这种“神经超敏反应”的作用，抑制对应激信号的过度反馈，恢复心脏ANS的平衡，而抑制的方式可能使SCS介导的正性重构。

4.2 心脏ANS正性重构假说

如前所述心脏ANS在房颤等情况下会发生神经重构，这种重构多具有负面效应，如增加异质性分布的神经生长，为房颤的维持提供基质。然而据Bernstein等［33］的研究，SCS在减少房颤发作的情况下，与对照组相比也有促进心脏神经生长的趋势。这种生长与在房颤等情况下的生长可能并不一样。SCS可能可以促进心脏ANS的正性重构，促进心肌神经的出芽，促进迷走和（或)交感的活性变化［32-33］，影响心肌细胞通道蛋白的变化，从而改变心肌的电生理特性［18］。以此拮抗原有的负性效应。

综上所述，SCS干预房颤可能很具前景，但鉴于ANS与房颤的复杂关系，SCS与房颤之间的研究还有很多的空白，需要更多这方面的研究来探索其效果和机制。

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Atrial fibrillation； Autonomic nervous system； Spinal cord stimulation

Research progress in intervention of autonom ic nerve by spinal cord stimulation for the treatment of atrial fibrillation

Wang Jing，Guo Tao.
Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China

Guo Tao，Email:guotao20@hotmail.com

2014-05-15)

（本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.05.015

650032云南省心血管病研究所昆明医科大学第一附属医院心内科

郭涛，电子信箱:guotao20@hotmail.com