急性呼吸窘迫综合征的研究现状

林 广(综述),高景琼(审校)

(1.珠海市人民医院儿科,广东 珠海 519000; 2.美国加州奥克兰儿童医院新生儿科，奥克兰 CA94118)

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指非心源性的各种肺内外致病因素所导致的严重急性缺氧性呼吸衰竭，临床上以呼吸窘迫、严重低氧血症和非心源性肺水肿、肺顺应性降低为特征的一组综合征，急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是ARDS发生的初始阶段和轻症表现形式[1]。尽管近年来国内外学者在ARDS的临床研究方面取得了较大的进步，但其病死率仍有40%～50%，由于发病早期表现形式多种多样，并且进展迅速，早期的诊断和治疗是降低ARDS病死率的关键。本文对ARDS的最新定义、早期诊断、治疗进展等进行综述，并评价目前的诊断、治疗各项证据的优缺点。

1 诊断标准

ARDS最早于1967年由Ashbaugh报道，主要发生在青壮年健康人，表现为突然出现气促、呼吸困难、明显的低氧血症，胸部X线片示两肺广泛的渗出影。当时，ARDS与急性左侧心力衰竭(acute left heart failure,ALHF)的鉴别是比较困难的，因为两者都可以表现低氧血症和胸部X线片示两肺广泛的渗出影，但ALHF的肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure,PAWP)显著增高。20世纪70年代以后，由于心导管的应用，PAWP监测为ARDS与ALHF的鉴别提供了客观的依据。随着重症监护医学的发展，对ARDS的认识也有较大的进步，但是由于ARDS在病因、发病机制等的复杂多样性，多年来ARDS一直没有被广泛认可的定义。美国欧洲ARDS共识(American-European consensus conference，AECC)目前被多数学者作为ARDS临床诊断和科研的参考，其诊断标准包括：①严重的低氧血症[动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)/吸氧浓度(fraction of inspiration O2，FiO2)<200.75 mm Hg](1 mm Hg=0.133 kPa)；②胸部X线片示两肺广泛的渗出影；③排除肺水肿，PAWP≤18.04 mm Hg；如果PaO2/FiO2在200.75～300.75 mm Hg之间，诊断为ALI[2]。AECC标准也有其局限性，只能作为粗略的筛选标准，其特异性及阳性预测值均较低；没有提出发病到出现ARDS表现的时间界限(现在多数学者认为这个时间应<72 h)；而且AECC并没有考虑到呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)对PaO2/FiO2的影响[3]；临床上区分心源性肺水肿与ARDS是比较困难的，尽管理论上可以通过心导管测量PAWP，但即使是在发达国家，临床上也很少依靠通过测量PAWP来区分ARDS和ALHF，所以该标准可操作性较低。

除AECC外，还有Murray提出肺损伤评分和特尔菲共识(Delphi consensus)作为ARDS的诊断标准的补充。Murray评分于1988年由Murray等[4]提出，对氧合障碍程度(PaO2/FiO2)、PEEP、肺顺应性、胸部X线片肺部渗出等4项进行量化评分，做到量化客观，但其缺点是操作繁琐，影响因素较多，而且不区分ALHF，不强调病程进展速度和原发病等,目前已基本被AECC取代。特尔菲共识于2005年由Ferguson等[5]提出，其主要内容是在72 h内出现呼吸困难；PaO2/FiO2<200.75 mm Hg；肺静态顺应性<50 mL/cm H2O；有原发病，并且无充血性心功能不全证据。以尸检作为金标准，Murray评分法和特菲尔标准较AECC有更高的特异性，但敏感性低[6]。

2 流行病学

2.1发病率 由于诊断标准的差异，ARDS发病率有不同的报道。2005年，美国每年ARDS的发病率为58/10万，全美国每年约有14.15万例发生ARDS，其中约5.9万例死于ARDS[7]。

2.2病死率 Luhr通过大样本系统分析，ARDS病死率为36%～44%，1990～2010年间没有明显的变化[8]；但ARDS network的数据显示，1997年病死率为35%，而2009年为21%[9]，约每年平均下降1.1%。ARDS早期死亡大部分是死于原发病，如败血症引起的多器官功能衰竭，而不是死于ARDS本身的低氧性呼吸衰竭。

3 病因及危险因素

脓毒血症仍然是ARDS最重要的病因，常见的致病因素有肺炎、吸入(含新生儿胎粪吸入)、败血症、休克、多器官功能衰竭等，较少见的因素有外伤、脂肪栓塞、心脏手术、大量输注血制品、溺水等，主要发生在成人[10-11]。

4 病理生理

ARDS和(或)ALI的特征是感染和非感染疾病引起肺部炎症导致肺泡和肺血管上皮受损。在ARDS最初的急性阶段，由于血管通透性的增加，肺泡液中蛋白质十分丰富，中性粒细胞浸润，肺泡出血和透明膜形成；在急性期后会有不同程度的纤维化增生，血管增生以及渗出物的吸收。然而，这些阶段通常会有重叠。血管损伤和重构可能会导致肺动脉高压，影响右心功能，加重低氧血症，致临床预后不良。

肺泡上皮Ⅱ型细胞受损会影响表面活性物质的合成和代谢，使肺泡表面张力增加，肺泡塌陷[12]。

中性粒细胞在ALI和(或)ARDS发病机制中起着关键作用，释放细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子、氧自由基、金属蛋白酶等有害介质，加重损伤[13]。在ALI和(或)ARDS中存在明显的凝血机制异常，其抗凝因子之间发生失衡，血浆和肺部水肿液的蛋白C会下降。这些异常为ALI和(或)ARDS患者提供了可能具有发展前景的治疗方案。

5 鉴别诊断

ARDS的诊断必须排除其他原因引起的呼吸衰竭。需注意与ALHF、肺血管炎、间质性肺病、急性过敏性肺炎等鉴别。以下检查可资鉴别。

5.1影像学检查 X线胸片上ARDS的典型表现是双肺弥漫性渗出影，但在早期表现可能缺乏特异性，并与医师的阅片水平有关。如果渗出影只局限于双肺上叶，要首先考虑是心功能不全。CT扫描比普通X线胸片更有特异性和更强的分辨度，可以避免肺组织活检，CT还可以用于评价肺泡的充气情况，所以CT在ARDS诊断方面越来越受到重视。

近年来有研究应用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描检测肺部的炎性细胞和评估肺部的炎性反应[14]，但迄今只是作为研究工具，尚未应用于临床。

5.2超声检查 广泛用于胸腔积液等肺部疾病的诊断，近年来也有用于诊断ARDS的研究报道,可用于肺部疾病的诊断,特别是对于指导合理调节呼吸机PEEP水平方面有较好的应用前景,这方面仍需进一步研究[15]。

5.3支气管肺泡灌洗液检查 此法对于指导抗微生物治疗有较大的价值。对于细菌感染性疾病、ARDS早期，支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)液中常以中性粒细胞为主，在ARDS后期嗜酸性粒细胞出现，如果疾病初期出现较多的嗜酸性粒细胞，可能是过敏性肺炎或稳源性肺炎。另外，BAL对诊断弥漫性肺出血和免疫功能低下患儿非典型病原体常常有较大的价值[16]。由于BAL检查常导致严重的低氧血症并可能出现低血压等血流动力学改变，仍仅限于科研应用，对婴儿和新生儿的应用较困难。

5.4血流动力学监测 1970年以来，肺动脉导管(pulmonary artery catheter,PAC)广泛应用于成人ICU，在ARDS的诊断及液体管理上发挥重要的作用，但在儿童PAC的应用一直没有广泛开展。尽管AECC把PAC的检查作为ARDS的诊断标准之一，但由于PAC常常受到检查者主观和技术因素的影响，目前尚无确定的依据认为PAC的应用能降低ARDS的病死率[17]。其他侵入性较小的技术如经食管动脉血流监测、锂动脉波形或热释法动脉波形分析等可以间接反映肺动脉血流情况，应用于临床值得期待。此外，经胸廓超声心动图检测心功能等也有研究，但在使用呼吸机的情况下，检查结果受到影响。

5.5生物标志物的检测 目前已确定许多细胞因子如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子受体1、血管性血友病因子、肺表面活性蛋白D、细胞黏附分子1、蛋白C、纤溶酶原激活物抑制因子1等均可以作为反映肺损伤的指标，其中IL-8、肺表面活性蛋白D可以作为评价预后的指标[18]。研究发现，死亡组BAL中IL-6、IL-8、单核细胞诱导蛋白1较治愈组高，而且与肺组织的病理评分呈相关性[19]。脑尿钠肽降低时可以排除心源性肺水肿，所以对ARDS的诊断也有临床价值。

6 治 疗

ARDS的治疗包括一般支持治疗(如控制感染，早期肠内营养，应激性胃溃疡和血栓的治疗)，机械通气和基础疾病的治疗。ARDS目前没有有效的药物治疗，很多药物在研究中。以下是目前ARDS和ALI主要治疗方案。

6.1机械通气

6.1.1低潮气量/保护性机械通气策略 早期通气的潮气量控制在10～15 mL/kg以维持一个“正常”的动脉血气。然而，机械通气会导致肺损伤。在20世纪90年代末的一项具有代表性的实验，是ARDS Network通过比较常用的通气量12 mL/kg与低通气量6 mL/kg和允许性高碳酸血症，发现低潮气量策略降低了9%的病死率，并且肺循环的炎性细胞也有所减少[20]。这项研究对目前机械通气的观念有重要的影响。2010年的一项研究发现，低潮气量通气对没有ALI的呼吸衰竭也有保护作用，防止发展到ALI及减少炎性因子的释放。由于高通气量增加肺损伤的发生率太高，该项研究被提前终止[21]。

6.1.2理想的PEEP水平 PEEP有助于使更多的肺泡开放，减少由于肺血流量和通气量失衡。使肺泡恢复最佳而又不会使肺泡过度膨胀和损伤的PEEP水平目前仍有争论。三项大型临床研究表明，与低PEEP相比，高PEEP没有明显改善ALI患者的病死率(1.4 kPa vs 0.8 kPa)[22-24]。最近一项荟萃分析证实高PEEP没有改善病死率，但是当PaO2/FiO2<200.75 mm Hg时，高PEEP组生存情况有明显改善[21]。由于ARDS肺部病变的不均一性，因此不能盲目用高PEEP，最好有客观的评价指标，可通过胸腔的CT，测定食管压力及胸腔超声等方法用来评估肺泡复张的程度和PEEP的效果。目前用于监测PEEP方法仍需探讨。ARDS Network正在开发一种根据氧合情况评估PEEP的方法[22]。

6.1.3肺泡复张策略 尽管低潮气量对肺有保护作用，但可能会导致肺不张和加剧缺氧。多种肺泡复张的方法已被用来扩张和恢复塌陷的肺泡,如高频通气叠加常规通气可以使肺复张[25]。一项观察1185例患者的Meta分析表明，肺复张后其氧合有明显改善，然而观察发现这种效果是短暂的，并且会发生低血压和缺氧等[26]。另外一些新的通气模式，如呼吸道压力释放也有利于纠正低氧血症[27]。

6.1.4高频振荡通气 一项荟萃分析提出，高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation,HFOV)在降低病死率及对日后呼吸功能的恢复方面，与常频通气相比有优势[28]。但这项研究的主要问题是常频通气组用的是高潮气量，而不是目前的肺保护性通气技术，目前认为，HFOV在成人和儿童ARDS应用能改善氧合,但与预后关系不大，而对于清醒的儿童患者可能会增加恐惧感[29-30]。

6.1.5体外膜式氧合器疗法 随着体外循环膜人工氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术的发展，ECMO已在国内许多医疗中心应用，甚至已开始应用于新生儿，英国一项研究表明，ECMO组具有较明显的生存优势(ECMO组63% vs 对照组47%)[31]。ECMO最主要的风险是由于抗凝剂导致的出血。目前，ECMO仍然仅作为难治性低氧血症患者的治方法。

6.1.6俯卧位 低氧性呼吸衰竭的患儿使用俯卧位可改善氧合作用，其机制可能是肺单位的复张、肺组织中血流再分配，减少通气灌注失衡，减少由于前纵隔结构产生的肺压力[32]，有利于清除呼吸道分泌物。4项大型的多中心的对照研究表明，持续俯卧位通气会改善氧合作用，但是对生存率并没有优势[33]。一项荟萃分析认为，严重ARDS(PaO2/FiO2<100 mm Hg)患者采取俯卧位有生存优势，建议严重的低氧血症患者包括ARDS时应使用俯卧位[34]。

6.2药物治疗 迄今为止，药物治疗对ARDS本身的作用十分有限，但几种药物似乎有前景。

6.2.1肌松剂 主要用于严重低氧血症患儿的自主呼吸与呼吸机同步。有证据表明，在严重ARDS(PaO2/FiO2<150.38 mm Hg)患者中使用肌松剂，可以改善氧合并减少炎性因子释放[35]。一项随机对照研究比较了严重ARDS患者48 h内阿曲库铵组与安慰剂组，结果表明阿曲库铵组90 d生存率有所改善，并且有利于撤离呼吸机[36]。

6.2.2前列腺素 其具有舒张肺血管，降低中性粒细胞的黏附，抑制中性粒细胞、巨噬细胞和血小板的活化等作用。儿童雾化吸入前列环素可以改善氧合[37]，但在成人ARDS中尚未有研究。七项涉及697例患者的Meta分析评估静脉注射前列腺素E1的研究中发现，其并没有降低病死率，且低血压，心律失常和缺氧发生增加[38]。临床不建议常规使用。

6.2.3类固醇 在ARDS中，糖皮质激素的剂量、疗程、开始使用的时间、预防和治疗的效果早已被评估，早期ARDS患者大剂量短期使用类固醇并不能改善病死率[39]。ARDS Network研究者报道，使用类固醇治疗7 d没有改善病死率，而且使用14 d的患者中具有较高的病死率[40]。国内动物研究也认为，类固醇对H5N1引起的ARDS无降低病死率的作用[41]。Meduri等[42]研究表明，在早期使用低剂量皮质类固醇可以降低ICU的病死率，缩短住ICU的时间。不过，这项研究在参加的人数和方法学上是有局限性的，其中包括2∶1的随机分配和频繁的互换。ARDS预防研究表明，高危患者使用大剂量短期的类固醇没有预防的效果[43]。总之，从现有的证据表明，糖皮质激素不适合用于预防，但是低剂量(1～2 mg/kg)甲泼尼龙在早期(<72 h)严重ARDS中可以使用。目前一般不建议ARDS患者使用类固醇超过14 d。

6.2.4西维来司 理论上可以减轻肺泡和毛细血管内皮损伤，但在Zeiher等[44]的研究中发现其增加了病死率，因此在早期就终止了研究。地来司他是另外一个中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，目前正在研究其对ARDS的作用，其结果预计不久将会公布。

6.2.5抗氧化剂 氧自由基在ARDS发病机制中起着关键的作用。谷胱甘肽是一种肝脏产生的抗氧化剂，ARDS患者肺泡液中其水平下降。谷胱甘肽的水平可以由N-乙酰半胱氨酸补充，但几项小型研究证实，在ALI和(或)ARDS患者使用N-乙酰半胱氨酸不能改善病死率[38]。

6.2.6外源性肺表面活性物质 ARDS患者BAL中磷脂成分的变化和表面活性物质蛋白水平下降，继发性肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)缺乏。一系列临床试验证明了成人ARDS患者中使用PS具有一定的作用，但与新生儿和儿童的相关文献比较，并没有改善病死率[45]。不过，这些研究的主要缺陷是PS的用量不足、所选择的患者病情均较重，效果欠佳的原因可能是外源性PS在ARDS患者肺内很快被灭活。

6.3体液平衡 液体平衡与ARDS患者临床预后有密切的关系。尽管充分的液体治疗与保守液体治疗两者之间的病死率没有差异，但保守治疗组的氧合方面有所改善，机械通气时间缩短[46]，建议相对保守的液体治疗。有些患者复苏阶段输注大量液体，病情稳定后使用利尿剂，实现了液体负平衡。目前研究认为，ARDS患者中使用β2受体激动剂沙丁胺醇有利肺泡液体清除。一项小规模研究表明，沙丁胺醇的使用有增加生存率的趋势[47]。美国一项多中心研究使用气雾剂沙丁胺醇，英国人使用静脉注射沙丁胺醇，这两项研究均因为增加病死率被提前终止。初步数据表明，在ARDS和(或)ALI患者中使用β2受体激动剂没有改善生存情况，实际上有可能会增加病死率[48]，所以不建议使用β2受体激动剂。

6.4免疫营养 在危重患者中，营养支持越来越受到重视，一般建议早期使用肠内营养。不饱和脂肪酸如ω-3脂肪酸、亚油酸、亚麻酸等，对危重患者的抗炎、抗氧化和免疫营养作用是目前的研究热点之一。Marik等[49]研究认为，给ARDS患者提供亚油酸、亚麻酸可改善气体交换，并减少机械性通气时间。一项文献回顾评估认为，不饱和脂肪酸可以降低危重患者病死率，提供鱼油可以减少ICU继发感染和降低住院天数[49]。由ARDS Network开展的临床试验在ALI患者中补充ω-3脂肪酸等不饱和脂肪酸和抗氧化剂，发现其病死率没有改善[25]。

6.5间质干细胞 是由骨髓来源的具有分化为多种细胞类型能力的细胞，在多种疾病(例如肺损伤)的修复中具有重要的治疗作用。在肺损伤的动物模型中，静脉注射间质干细胞可带来许多有利的结果，如减少炎性反应、促进肺泡液体的清除、增加角质细胞生长因子的数量等。角质细胞生长因子是一种位于上皮细胞上的、具有强力促进细胞有丝分裂能力的细胞因子，具有保护和诱导Ⅱ型细胞增殖和清除水肿的作用[50]。

7 预 后

ARDS的病因不同,病死率也不同，败血症最高。其他影响病死率的因素还有遗传因素、肝病、免疫缺陷、肥胖、营养不良、早产，成人还有慢性酒精中毒等，但糖尿病似乎是保护因素，这可能与胰岛素的保护作用有关。

在成人生存者中易发生焦虑、记忆障碍等生理和心理问题，特别是女性、年青人和嗜酒者发生率较高[51-52]，儿童ARDS的心理、学习障碍、性格改变等问题则鲜有研究报道，应引起儿科同行的重视。

8 小 结

与成人一样，ARDS仍然是威胁儿童健康的重症疾病，病死率仍然很高，且伴有不同程度的生理和心理障碍。PAWP监测、胸部CT、正电子发射断层扫描技术等已应用于ARDS的诊断，尽管治疗的措施仍然较少，治疗进展主要有保护性机械通气、针对不同疾病阶段抗炎性反应、减少肺血管损伤、抗氧化、促进肺液清除等，且一些药物还在临床试验阶段，但目前的研究结果看起来令人兴奋。研究者多集中精力在如何阻断炎性反应、如何促进肺液的清除和肺组织的修复等方面。

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