血糖控制与糖尿病慢性并发症关系的循证研究

程 欣(综述)，叶山东(审校)

(1.池州市人民医院内分泌科，安徽 池州 247000； 2.安徽省立医院内分泌科，合肥 230000)

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，其慢性并发症是导致患者生活质量下降和死亡的主要原因。控制血糖是延缓糖尿病进展及其并发症的关键，亦是临床一直关注的热点。近年来多项大型的临床随机化试验研究试图回答强化血糖控制对糖尿病慢性并发症的影响，这些大型的临床随机化试验为糖尿病患者的血糖控制提供了有力的循证医学证据，但目前就血糖控制标准和如何个体化控制血糖等问题尚存在一些争议，该文就此简要进行综述。

1 控制血糖针对糖尿病慢性并发症影响的临床研究

1.1美国大学组糖尿病研究 美国大学组糖尿病研究[1]是美国多个大学参加的2型糖尿病临床随机试验。研究目的旨在澄清“严格”或“较松”控制血糖对糖尿病并发症的影响，但试验结果未能说明降低血糖水平甚至使用胰岛素治疗会带来任何益处。此后对结果的回顾性分析发现，该研究缺陷较多，分组不均衡，可比性较差，进一步不按随机分组而按血糖控制程度再次分析，结果提示血糖控制差者并发症及心血管病死率均较高。因此，对于美国大学组糖尿病研究从研究设计到结果都存在争议。

1.2北美糖尿病控制及并发症试验 北美糖尿病控制及并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)始于1983年，涉及29个医学中心，是一个针对1型糖尿病的大型临床试验。其研究结果显示，强化治疗可显著降低糖尿病微血管并发症的相对风险(包括视网膜病变、肾脏病变和神经病变)，由于DCCT研究人群年龄相对较小及随访时间较短，发生心血管事件例数少，统计学分析未发现强化血糖控制对大血管事件的影响[2]。DCCT研究结束后继续随访平均4.5年，结果显示，与原常规治疗组相比，原强化治疗组显著降低心血管疾病(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、心绞痛及其冠状动脉血管重建)风险达42%，且微血管并发症进展也显著减慢[3]。因此，从长远角度来看，早期长期强化血糖控制对降低1型糖尿病患者大血管并发症的风险也是有益的。

1.3英国前瞻性糖尿病研究 英国前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study,UKPDS)是在英国进行的具有里程碑意义的有关2型糖尿病的临床研究，其目的是明确严格地血糖控制，能否降低2型糖尿病慢性并发症的危险。结果显示，强化治疗组发生微血管并发症的风险比常规组降低25%，二甲双胍组心血管并发症发生率有显著降低，而胰岛素强化治疗组和磺酰脲类强化治疗组大血管并发症方面效果并不明显[4]。随后接下来长达10年的跟踪随访显示，尽管后续10年原强化组和常规组之间的糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin A1c，HbA1c)水平已无差异，但原强化治疗带来的血管受益却持续存在，且微血管并发症进展继续减慢，在磺脲类联合胰岛素强化组，任何与糖尿病相关的终点事件危险性下降9%，微血管并发症危险性下降24%，心肌梗死的危险性下降15%，而二甲双胍强化组各危险事件的风险性降低则更为明显，此结果再次说明了早期血糖控制可以带来长期的血管受益，只是大血管的受益来得相对较晚[5]。

1.4控制糖尿病心血管危险因素行动研究 控制糖尿病心血管危险因素行动研究(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Trial,ACCORD)旨在探讨糖尿病患者进一步控制血糖至非糖尿病人群水平能否降低心血管事件风险。与UKPDS研究人群不同，其研究对象为心血管高危患者，平均年龄62岁，糖尿病病程平均为10年，随机分为强化血糖组和常规治疗组，并建议使血糖尽快达标，在随机治疗12个月后，强化组的HbA1c由基线时的8.1%降至6.4%，常规治疗组降至7.5%，在随访3.5年后由于强化治疗组总病死率和心血管病死率显著高于常规治疗组，从而提前终止了强化血糖治疗，该研究未证实强化血糖控制对心血管高危患者的心血管疾病有益[6]。回顾性分析显示，强化治疗组低血糖发生率显著增加，不能否认低血糖与心血管死亡相关，但并不能完全解释强化组的心血管病死率增加[7]。ACCORD结果提醒，2型糖尿病强化血糖控制的目标要因人和因不同治疗方案而异，同时还要综合考虑患者年龄、病程、合并症和并发症等相关因素，尽可能减少或避免低血糖发生[8]。

1.5退伍军人糖尿病研究 退伍军人糖尿病研究研究(veterans affairs diabetes trial,VADT)入选人群为口服降糖药物或注射胰岛素血糖仍不佳的2型糖尿病患者，平均年龄为60岁，糖尿病病程平均为11.5年，HbA1c平均为9.4%，随机分为强化治疗组和常规治疗组，随访5.6年，随访结束时两组间心血管事件复合终点差异无统计学意义，除强化组蛋白尿的进展减轻外，其他微血管并发症(糖尿病视网膜病变、神经病变)差异无统计学意义[9]。

1.6糖尿病和心血管疾病行动研究 糖尿病和心血管疾病行动研究(Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE)是一项国际多中心临床试验，其入选人群为55岁以上、有微血管或大血管并发症史或至少有一项心血管高危因素的2型糖尿病患者，平均年龄为66岁，糖尿病病程平均为8年，基线HbA1c平均为7.2%，随机分为强化治疗组和常规治疗组，平均随访5年，并强调血糖逐步达标，随访过程中，强化治疗组微血管事件显著下降14%，大血管事件有下降趋势，但差异无统计学意义[10]。

1.7多因素强化干预治疗2型糖尿病研究 多因素强化干预治疗2型糖尿病研究比较了多因素干预强化治疗和常规治疗对2型糖尿病患者心血管疾病和微量白蛋白尿的控制作用。入选人群为伴有持续性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，年龄平均为55岁，平均随访7.8年，随机分为常规治疗组和强化治疗组，结果表明，强化组微血管并发症和大血管并发症发生的风险均较常规治疗组下降50%[11]。

UKPDS及其后续研究，DCCT及其后续研究均明确提示，早期强化血糖控制能够显著减少糖尿病患者慢性并发症的发生，降低病死率。而ACCORD、ADVANCE、VADT等研究入选人群糖尿病病程长，未发现强化血糖治疗有减少大血管并发症的益处，相反ACCORD因强化组死亡事件增加而提前终止了强化血糖的治疗，提示糖尿病患者早期控制血糖可在后期获得心血管保护的益处，而在患病多年后再给予强化血糖干预可能错过最佳时期，获益也受限。

2 血糖波动与糖尿病慢性并发症的研究

DCCT研究和UKPDS等研究确立了HbA1c作为糖尿病慢性并发症预测因子的地位，然而近年来，随着糖尿病病理生理学机制的深入及多项大型临床观察的开展，显示糖尿病慢性并发症不仅与HbA1c水平有关，还与血糖波动存在相关性[12-14]。目前，人们对于血糖波动的重要性的认知虽然有了很大程度的提高，但仍存在很多争议[14]。在2型糖尿病方面，血糖波动参与慢性并发症的结论则更为肯定和一致。

2.1血糖波动的原因 血糖波动又称血糖变异性。正常人由于胰岛功能健全，对组织胰岛素敏感正常，在一系列神经内分泌调控机制的协同作用下，血糖虽然也有一定的波动，但是波动的幅度曲线相对平缓。糖尿病患者因其存在胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损以及治疗手段的不同等，其血糖升高程度和波动幅度明显增高。

解放军总医院的研究表明，早在糖调节受损阶段，血糖波动特征已经开始发生变化：正常人血糖波动幅度小，频率高；糖尿病患者血糖波动幅度大，有效波动次数少；糖调节受损者则介于两者之间[15]。周健等[16-17]研究表明，2型糖尿病患者日内及日间血糖波动幅度明显增大，表现为餐后血糖的过度升高并持续较长时间，同时伴有血糖尖峰的延迟。临床上引起糖尿病患者血糖波动的两个重要原因是未经控制的餐后高血糖和治疗不当引起的低血糖。

2.2与血糖波动相关的基础研究 血糖波动对糖尿病并发症的主要影响是与氧化应激等有关。Piconi等[18]通过体外细胞模型模拟体内高血糖波动状态的研究证实了血糖波动会增加氧化性应激，并促进内皮细胞凋亡，对糖尿病并发症的发生、发展起到了推动作用，同时反复波动的髙糖环境对内皮细胞形态和功能的损害比持续稳定的高糖更为严重。在人体研究中，Ceriello等[19]对健康人和2型糖尿病患者行正常胰岛素高糖钳夹试验，发现与单纯高血糖相比，波动性血糖可以增加氧化应激，对于内皮细胞具有更显著的影响。

2.3与血糖波动相关的临床依据 一项在232例未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中开展的研究结果表明，通过使用不同的降糖治疗，餐后血糖水平较高及胰岛素水平较低的患者视网膜病变的危险性增加，证实餐后高血糖(同时引发显著血糖波动)和低胰岛素水平(提示胰岛β细胞功能差，血糖更容易波动)可以作为视网膜病变的独立预测因子[20]。

欧洲糖尿病诊断标准协作分析研究表明，餐后2 h血糖水平与冠心病和总病死率之间密切相关，提示餐后或负荷后波动高血糖与心血管疾病的危险性独立相关[21]。

代喆等[22]全面评估住院的712例2型糖尿病患者的并发症，同时通过血糖监测获得的数据计算日内和日间血糖波动指数，结果显示，血糖波动可能与2型糖尿病视网膜病变和大血管病变相关；随着血糖波动幅度的增大，血管并发症的发生风险可能也会增加。

Nalysnyk等[23]荟萃分析回顾了近20年18篇关于血糖波动与糖尿病并发症的临床文献，其中8篇有关1型糖尿病，10篇有关2型糖尿病，在1型糖尿病研究中，发现只有2篇证实与糖尿病微血管并发症有关，与大血管并发症无关；在2型糖尿病研究中，10篇文献有9篇均提到血糖波动与糖尿病视网膜病变、心血管疾病及病死率有关；只有1篇提及血糖波动与糖尿病视网膜病变无关。

3 血糖控制目标个体化

ACCORD由于强化治疗组总病死率和心血管病死率显著高于常规治疗组，从而提前终止了强化血糖治疗，而ADVANCE强化血糖控制组的达标HbA1c与ACCORD相似，但并没有增加死亡危险。因此,ACCORD组中患者病死率增加可能与强化血糖控制的整体治疗策略不当有关，而不在于达标HbA1c本身。

ACCORD、ADVANCE和VADT的亚组中分析也表明2型糖尿病患者中，其糖尿病病程短、基线HbA1c较低且无明确动脉粥样硬化疾病者，可能从强化治疗中获得心血管益处；反之，如糖尿病病程较长、有严重低血糖发作史、晚期动脉粥样硬化、年老体弱的患者，强化血糖控制的一些潜在的危险可能大于其受益，因此对待此类患者实施降糖时可适当放宽血糖控制目标，不应过分强调HbA1c达标或正常化，否则可增加其低血糖发生和病死风险[24]。

4 小 结

目前的循证医学已证实血糖不达标，包括血糖控制水平和控制质量(波动)对糖尿病慢性并发症有明确的不良影响。理想的血糖控制应是早期、长期、平稳达标(避免血糖波动)和个体化达标(结合患者心理经济状况、年龄、病程、并发症有无及其程度、并发症发生风险、合并症有无及其程度、低血糖发生风险和预期寿命因素等综合考虑)[25]。这需要多方面的努力，包括糖尿病教育、科学的饮食计划和锻炼、有效的监测手段和合理的个体化治疗方案等，从而使患者的血糖达标更接近生理状态，延缓甚至阻断糖尿病慢性并发症的发生和发展。

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