心脏再同步化治疗无反应原因分析

于 君(综述)，陈柯萍(审校)

(北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院心律失常中心，北京 100037)

心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)通过顺序起搏心房、左心室和右心室，纠正心脏原有的机械收缩失同步。早在2005年欧洲心脏病学会就将CRT治疗作为纽约心功能分级(New York Heart Association，NYHA)Ⅲ/Ⅳ级合并宽QRS波，低射血分数(≤35%)心力衰竭(心衰)患者的Ⅰ类适应证[1]。2013年欧洲心律学会及心脏病学会器械治疗指南进一步肯定并拓展了CRT植入的Ⅰ类适应证:NYHA Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ级，左束支传导阻滞(left bundle-branch block，LBBB)，窦性心律，左心室射血分数≤35%[2]。这就充分肯定了CRT在心衰患者治疗中的作用。然而令人困惑的是，既然CRT植入有非常充足的随机对照研究结果支持，患者植入CRT也有非常严格的纳入排除标准，但为什么仍有30%左右的患者治疗效果并不佳，也就是临床所说的“无反应”。该文将在现有临床研究的基础上分析该类“无反应”患者的临床特点，为以后的临床工作提供参考。

1 CRT无反应的定义及发生率

临床研究中，评价心衰治疗反应性的主要指标为心衰住院率或者病死率，但这仅是用来评价大规模临床试验的可靠指标，在评价每一例具体患者对治疗的反应和疗效时，这样的指标并不适用。因此，在评价CRT疗效时采用了许多替代终点，如心衰住院次数、6 min步行距离、NYHA、生活质量评分、左心室射血分数、左心室收缩末容积、最大氧耗量、心肺运动试验等。随机临床试验和工作中多对CRT有反应进行定义，Bax等[3]将NYHA改善≥1分及6 min步行试验增加≥25%定义为有反应。PROSPECT研究将左心室收缩末容积于植入6个月末改善≥15%定义为有反应[4]；MADIT-CRT研究[5]将左心室射血分数改善最好的1/4定义为超反应，中间1/2定义为有反应，但文献中对于CRT“无反应”的定义较少，MADIT-CRT研究中将左心室射血分数改善最差的1/4定义为无反应。临床研究关注CRT植入后心衰预后的方面不同，则会得出不同的CRT反应性。有文献报道，CRT无反应发生率为16%～47%[6]。

2 影响CRT无反应的可能因素及相关研究

2.1患者因素

2.1.1QRS宽度和形态 CRT治疗的基础为心衰患者存在机械收缩不同步，临床研究多使用QRS波的宽度作为评价不同步的指标，2010年及2013年欧洲心律学会及心脏病学会器械治疗指南中指出心衰时QRS≥120 ms，NYHAⅡ/Ⅲ/Ⅳ级及左心室射血分数≤35%的患者植入CRT后可以获益[2,7]。但是QRS宽度预测CRT疗效的特异性一直备受争议。争议的中心点即QRS波宽度与机械不同步之间的相关性。研究指出，QRS>150 ms的患者植入CRT后反应性较好[5,8]。但是QRS介于120～150 ms的患者植入CRT后反应不一，窄QRS波(<120 ms)的患者植入CRT后能否获益仍有争论，因此，QRS波越宽患者获益可能越大[9]。多中心临床研究证实，QRS波的形态与宽度对于预测CRT植入后的反应性有同等重要的作用。典型的LBBB为CRT反应性的有效预测因子，而右束支传导阻滞(right bundle branch block，RBBB)和室内传导阻滞通常提示CRT植入后患者反应性较差[10-12]。LBBB与非LBBB患者为什么会有不同的反应性？研究指出，LBBB时患者左心室游离壁较室间隔激动明显延迟，大多数合并LBBB的患者普遍存在不同步[13]。RBBB时左心室游离壁提前激动，间隔部激动延迟较少，故不同步性表现不明显[14]。同样，室内传导阻滞时QRS波增宽并不明显，不同步性较LBBB差[15]。因此，CRT治疗有效可以反映LBBB患者左心室不同步更加明显。LBBB与非LBBB传导延迟的本质也有所不同，非LBBB通常由缺血性损伤引起而非单纯的传导延迟，故CRT治疗反应性较非缺血组差[16]。此外，需要注意的是心电图表现为RBBB的患者可能存在潜在的LBBB。RBBB时右心室游离壁激动传导延迟，左心室起搏可以改善左心室传导延迟，但是可能进一步加重右心室传导的延缓[10,12,17]。MADIT-CRT研究证实，CRT治疗明显改善合并LBBB患者的心衰预后或病死率，但是对合并RBBB或存在室内传导阻滞的患者无明显影响，存在室内传导阻滞患者植入CRT后住院率和病死率均较合并LBBB或RBBB患者高[12]。

2.1.2超声心动图评价不同步性 临床研究指出，超声心动图在评价心脏收缩不同步方面有较好的预测价值[18]。但是随着PROSPECT研究[4]与Beshai等[19]研究阴性结果的公布，使人们再次考虑超声心动图评价机械不同步与CRT疗效之间的相关性，这两项研究结果显示，CRT有效率与以前研究类似，未发现有效预测CRT反应性的指标。近几年采用的超声二维斑点追踪技术在评价同步性方面似乎有一定的预测价值。Delgado等[20]采用斑点追踪径向应变技术评价心脏运动的不同步性，并分析其与CRT植入后长期预后的关系，研究指出，心室运动无明显不同步(定义为前间壁至后壁径向应变延迟时间差≥130 ms)证据的前提下，CRT植入后全因病死率或者心衰住院率并无明显改善。STAR研究[21]指出，斑点追踪径向应变技术为评价CRT植入后短期或长期预后的有效指标。Gorcsan等[22]研究报道，229例CRT植入后的患者，评价超声心动图识别的不同步证据与患者存活率、心賍移植率及左心室辅助装置植入的相关性，研究指出，采用常规脉冲多普勒、组织多普勒及斑点追踪技术评价患者的不同步情况，心室不同步的情况与患者长期无事件存活率明确相关。但是，斑点追踪技术并非一项“完美”的技术，瘢痕组织处其信号会受影响，其测量灵敏度降低。

2.1.3左心大小及功能 左心的大小及功能似乎也是CRT无反应的原因。较大的左心房及左心室提示预后较差[23-24]。Hsu等[5]研究指出，基线时左心房较小为CRT植入后超反应的预测因子。Rickard等[25]分析左心室不同内径与CRT反应性的关系，研究指出左心室舒张末内径越大，则CRT反应性越差，全因病死率越高。心衰患者心脏扩大，多伴有功能性的二尖瓣反流，多项研究指出，CRT治疗可以改善中重度心衰患者的功能性二尖瓣反流，降低二尖瓣瓣膜反流量，CRT植入前二尖瓣反流轻的患者预后较好，影响患者反应性的因素包括左心室导线位置放置不当、合并缺血性心脏病、瘢痕组织的位置及负荷[26-28]。此外，有研究指出，p波的形态和时限对于CRT的反应性也很重要，p波时限>120 ms提示左心房收缩延迟，当程控为常规的房室间期时可能不能达到最优的房室同步，进而可能影响CRT治疗效果[29]。

2.1.4右心功能 CRT治疗过程中一直强调左心功能的评估，对右心功能不全在CRT中作用的认识可能提供CRT无反应的原因。研究指出，右心室功能不全会影响患者的预后[30]。主要与心衰后水肿、肺血管阻力增加及心房钠尿肽释放有关[31]。

2.1.5性别 多项研究指出，性别会影响CRT植入后的反应性，女性患者的预后优于男性患者[5,28,32-34]。这是一个比较“有意思”的结论，回顾基线资料，Mooyaart等[33]研究指出，女性患者LBBB及非缺血性心脏病的比例较男性患者高，差异有统计学意义，而男性患者中心房颤动的比例高于女性患者。Cheng等[32]研究也得到了相同的结论，究其可能的机制，研究指出女性患者心室起搏比例高于男性患者，且对房室间期优化反应优于男性患者，这些原因可能部分解释性别差异对CRT反应性的影响。

2.1.6伴随疾病 老年患者常合并多种疾病，如糖尿病，缺血性心脏病，瓣膜及脑部疾病，这些疾病会增加患者的全因病死率，也可能会降低患者CRT植入后的获益。Lin等[35]研究证实，CRT植入前合并中重度慢性肾脏疾病的患者病死率高。REVERSE研究亚组分析指出，合并慢性肾脏疾病[定义为肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)]的患者预后较无肾脏疾病的患者差，因此术前全面评估患者的合并疾病及心衰严重程度对于整体估计患者的预后是非常有必要的[36]。此外，贫血和低血压也会影响患者的预后。

2.2左心室导线位置 CRT治疗心衰的原理为纠正心室收缩过程中存在的不同步，理论上左心室导线放置于心室激动最延迟的部位可以获得最大的同步性。临床研究证实，左心室导线置于心室活动最不同步的部位为CRT反应性有价值的预测因子[20]。Delgado等[20]研究通过左心室短轴应变率评价机械延迟最不同步的部位，X线胸片确认左心室导线位置。虽然该检查准确性有限，但大多数患者导线电极置于左心室中部(相对于基底部和心尖部而言，研究显示机械延迟最明显的部位多位于左心室中部短轴切面)，结果显示，左心室导线置于最延迟的部位为有效的预测因子。但是手术过程中左心室导线的植入方法为通过冠状静脉窦将左心室导线置于左心室后壁或侧壁，冠状静脉的分布与走行会影响导线的植入部位。有些患者左心室导线靶点的选择并不局限于某一特定的解剖位置即可获得明显的治疗效果，尤其是非缺血性心肌病患者[37]。但是有些患者，如缺血性心肌病患者，瘢痕组织与正常心肌同时存在，左心室导线靶点位置的选择非常重要。最为重要的是左心室导线理想位置的植入受限于心外膜冠状静脉的走行。心外膜途径或左心室心内膜途径放置导线可能解决该难题。

2.3心肌瘢痕组织 多项研究指出，心肌瘢痕组织为反应性较差的预测因子，因大面积瘢痕组织使左心室导线头端附近的心肌传导延缓或阻滞而无法有效收缩，故无法改善心衰患者的血流动力学状态[20,38]。Delgado等[20]采用斑点追踪径向应变方法于左心室中部短轴切面评估瘢痕组织(基于以往磁共振增强成像的结果，室壁厚度降低16.5%作为瘢痕组织的标准)，研究指出，左心室导线位置处应变率降低的部位长期预后较差。该中心既往研究报道，通过磁共振成像定位瘢痕组织位置，分析左心室导线位置与CRT植入预后间的关系，进一步证实了左心室导线置于瘢痕部位则CRT植入后预后较差[38]。同其他静息左心室功能检查方法一样，斑点追踪技术的局限性是无法区分瘢痕组织与“冬眠”心肌或顿抑心肌。

缺血性病因的患者植入CRT后预后较非缺血性差[5]。缺血性心肌病患者瘢痕组织负荷可能是CRT植入后患者无反应的另一个原因。Adelstein等[39]采用临床中广泛使用的单光子发射断层扫描成像技术评价CRT植入后的患者瘢痕组织负荷与预后之间的关系，结果指出，单光子发射断层扫描成像显示瘢痕组织负荷多(总静息灌注评分≥27分)的患者，CRT植入后预后较差。因此，瘢痕组织与瘢痕组织负荷对CRT植入的影响也不应忽视。

2.4房室/心室同步优化 CRT无反应的另一个原因为CRT植入后房室(AV)/左右心室室间(VV)间期的优化。CRT间期的设置必须使CRT发挥治疗作用，AV/VV间期优化的常规方法为超声多普勒测量二尖瓣舒展期血流速率及左心室收缩期血流速率作为左心室充盈和射血分数的指标。CRT腔内图技术的发展使人们对AV/VV间期优化的兴趣增加，有些厂家采用QuickOpt一键式优化。但是，AV/VV间期优化对于CRT反应的意义很难评价，因为大多数临床研究将超声多普勒优化作为常规项目。现有的临床研究表明，超声优化间期对少部分患者影响较大，对大多数患者作用有限[40]。FREEDOM研究的初步结果显示，常规AV/VV间期设置和超声优化设置AV/VV间期相比，两者对患者预后影响无统计学意义[40]。AV/VV间期优化似乎不如前几个方面对患者影响大。

2.5双心室起搏比例 CRT植入后期望的理想值是达到100%的心室起搏，这样才能发挥纠正心脏运动失同步的情况。研究发现，CRT植入后约1/3的患者出现影响CRT治疗的情况，其中包括房性心律失常事件(18%)[41]。此外，自身房室传导过快，上限频率设置过低，室性期前收缩、左心室导线脱位或失夺获、出现融合波等情况都会影响双心室起搏比例。研究指出，CRT反应率仅与真正双心室起搏比例有关[42]。

2.6不可逆的重度心衰 虽然心肌运动不同步、瘢痕位置、瘢痕负荷及左心室导线位置对于CRT后的影响已经使学者对于术后无反应的原因有了进一步的了解，但是这并没完全解释无反应的全部原因，仍存在其他原因影响患者的治疗效果。临床随机研究及临床经验表明，一部分患者满足CRT的植入标准，但是可能存在不可逆转的重度心衰，故对于CRT治疗无反应[43]。2010年欧洲心脏学会年会公布的《心力衰竭治疗指南》，对于心功能Ⅳ级的患者强调是药物治疗后不必卧床的患者，但是对于左心室射血分数并没有下限值的设定[7]。研究指出，CRT植入后心衰事件发生次数多的亚组术前射血分数、预后均较差[44]。目前并没有一个简单易行的指标来明确哪些患者左心室功能严重受损，以至于CRT治疗无法逆转其重构，或者可以预测患者心功能降低已进入不可逆转阶段而不可能从CRT治疗中获益。临床研究中需继续评价影响CRT反应性的因素。心衰NYHAⅣ级为预后较差的预测因子。

3 小 结

临床工作中植入CRT的患者，无反应率为30%左右。因此，明确CRT无反应的原因对于临床工作有很重要的临床意义。正确识别CRT无反应者可以防止并发症的发生(如冠状静脉窦夹层)，节省因CRT植入所额外增加的费用。目前CRT指南的制订基于大量的临床研究，但即使严格按照适应证选择患者，仍会有无反应存在。缺血性心肌病患者对于CRT植入是一个挑战，因为患者缺血的心肌一直存在，未来也会发生缺血事件。选择CRT治疗的患者术前、术中及术后都应该积极评价各项参数，配合最佳的药物治疗，降低“无反应”的发生率，使CRT植入后获益达最大化。

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