嗜酸性粒细胞性食管炎的研究进展

赵 煜(综述),刘风林(审校)

(天津市儿童医院消化科，天津 300074)

嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一种新的食管炎症性疾病。近几年，EoE诊断的研究在不断深入，治疗指征也逐渐明确。大多数EoE患者经过局部激素治疗可以缓解。然而，需要长时间药物治疗和药物治疗效果不佳的患者，其治疗方案还没有确定。该文对EoE的流行病学、临床表现及治疗等进行综述，以提高临床医师对EoE的认识。

1 EoE的历史和流行病学

最初关于EoE的报道来自两篇病例报告，一篇来自美国[1]，一篇来自瑞士[2]。两篇文章均描述了成年患吞咽困难患者的组织学改变主要为嗜酸性粒细胞浸润。它的表现形式区别于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，因此被命名为EoE。患者的临床表现为吞咽困难和食物嵌塞，患者均为过敏体质，其内镜表现为食管水平皱褶、炎症和反流，但与糜烂性食管炎有所不同。又有研究报道了一系列具有严重的GERD样症状的过敏体质的患儿，药物或手术治疗效果均不佳。这些患儿食管有大量嗜酸性粒细胞浸润,并对高敏饮食产生免疫反应，进一步的研究表明这两种不同的临床表现可能是同一疾病的两种不同表现，后来被命名为EoE[3-4]。

各年龄组均可患EoE[5]，男性居多，男女比例为3～4∶1，白人患病率相对较高，发达国家发病数量相对较高。已往，EoE被认为是一种少见病，然而近年来，成人和儿童的EoE病例数呈增加趋势[5-6]。是EoE病例真的增加了，还是人们提高了卫生保健意识使疾病的诊断数量增加？一项基于大量人群的长期研究表明，促进EoE增加的原因是患者真的增加而非仅仅提高了对疾病认识的结果[7]。目前，这种慢性疾病发病率达到40～55/10万[6-7]；与克罗恩病发病率相当。然而，这种增长将是持续的还是暂时的还有待观察。

2 EoE的临床表现

EoE的临床表现与年龄呈明显的相关性，因此儿童和成人EoE的症状有很多不同。在新生儿和婴儿，EoE经常表现为拒乳，因为在这个年龄组难以表现为吞咽困难。儿童经常表现为GERD样症状，如反流(5%～82%)，呕吐(5%～68%)和腹痛(8%～100%)。随着年龄增长可表现为吞咽困难和食物嵌塞,而表现为生长障碍、胸痛和腹泻的则较为少见。

青春期和成人EoE临床表现比较一致，主要为对固体食物吞咽困难和食物嵌塞[8]。少数成年患者表现为GERD样症状：与吞咽无关的胸骨后疼痛和上腹部疼痛。

50%～70%的EoE患者仅有外周血嗜酸性粒细胞轻度增高和总IgE值的增加，其他内科查体和实验室检查均正常。

3 EoE的内镜检查

虽然EoE没有特异性的内镜表现，但内窥镜检查仍是诊断EoE的重要一步。EoE 的内镜表现可有以下几个方面：① 黏膜粗大、质脆、水肿，可表现为横向及纵向的线状槽沟；②白色渗出物、白色隆起、结节或黏膜呈颗粒样；③舍茨基环、同心环形成；④食管狭窄。虽然任何一种表现都不能确诊EoE，但若出现多于1种以上的表现，则提示EoE的可能。黏膜水肿代表活动性炎症，组织重建代表慢性炎症。活动性炎症通常发生在儿童，而慢性炎症更多的发生于成年人。如果将这些表现作为EoE的确诊依据，易造成误诊和漏诊。但即使是普通的食管炎及吞咽困难的病例也应作为黏膜活检的指征[4]。

4 EoE的组织病理学特点

正常的食管是缺乏嗜酸性粒细胞的。相反，EoE的表现是大量嗜酸性粒细胞浸润食管上皮细胞，大量的迟发炎性细胞是诊断此病的关键。而且，EoE组织活检会发现很多其他的炎性细胞，如辅助T细胞、肥大细胞和抑制T细胞[9-10]。EoE的炎性细胞和介质细胞形态符合Th2型炎性反应。此外，食管黏膜的许多结构异常，如EoE活组织检查时经常可见浅表层、基底层增生、乳头状增生、纤维化。EoE的病理学特征非常明显，但不具有特异性，因为上皮细胞的嗜酸性粒细胞性炎症的病因不能单纯依靠镜下诊断。

5 EoE的诊断

现已提出的EoE诊断标准包括3个方面。①临床症状：食管功能障碍的相关症候群；②组织学特征：至少一个高倍视野下嗜酸性粒细胞大于15个；③排除在临床、病理或内镜特点上与其相似的其他疾病，特别是GERD[3]。

江豚(Neophocaenaphocaenoides G. Cuvier)属哺乳纲(Mammalia)，鲸目(Cetacea)，鼠海豚科(Phocenidae)。江豚成体长一般为1.5 m左右，大的也可达2 m以上，体重差异较大，约50～100 kg。列入《世界自然保护联盟》2013年濒危物种红色名录极危(CR)，列入《华盛顿公约》附录Ⅰ濒危物种[7]。

EoE的主要活检标本病理特征(HE染色，放大200倍)：成年急性EoE患者的病理标本显示，食管的鳞状上皮细胞被嗜酸性粒细胞广泛浸润。最近一个国际EoE专家小组发表了以下定义：“EoE是一种慢性，免疫介导的食管疾病，其临床特征为食管功能障碍，组织学特征为嗜酸性粒细胞浸润为主的炎症性改变”[4]。这一定义意味着确诊EoE时临床症状与病理学改变同等重要，而同时其他疾病仍需要排除，如GERD、克罗恩病、血管疾病、感染性食管炎、药物引起的食管炎、嗜酸性粒细胞胃肠炎和食管恶性肿瘤。因此，EoE的诊断是一个临床与病理结合的过程，同时必须具有排除性诊断才可以成立。值得注意的是，内镜下的异常情况，并不包括在该病的诊断定义中。

诊断的临床部分几乎完全依赖于食管症状的存在，而体格检查、实验室分析和影像学检查对EoE的诊断只具有辅助意义。值得注意的是，评估食管功能障碍的症状，需要仔细询问病史，以区分吞咽困难和苍白球的感觉障碍，以及EoE相关和反流引起的胸骨后疼痛。

组织学诊断受碍于炎性反应的程度。为防止误诊，该病的诊断必须有赖于内镜医师的精确操作与病理医师的准确活检。此外，嗜酸性粒细胞的绝对数量是一个刚性参数，并需以嗜酸性粒细胞的活化程度为补充标志，如嗜酸性粒细胞的脱颗粒。

6 EoE与GERD之间的相互关系

在食管嗜酸性粒细胞增多相关性疾病的诊断中，EoE和GERD是首先需要考虑的。这两种炎性病变的鉴别诊断具有复杂的内在联系。至少有以下四种可能存在的EoE和GERD之间的联系。

6.1GERD引起嗜酸性粒细胞浸润 GERD的致病特点在于食管上皮暴露在胃酸下，导致趋化因子(如血小板活化因子、白细胞介素4和白细胞介素13)的释放，从而引起嗜酸性粒细胞增多。因此，在GERD患者中可观察到食管远端的组织嗜酸性粒细胞增多。在这种情况下，临床症状、内镜表现和pH监测均支持诊断GERD，同时在治疗中质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)的使用可导致嗜酸性粒细胞浸润的减少。

6.2EoE导致GERD 嗜酸性粒细胞炎症可导致食管下括约肌功能受损，引起食管急性炎症或纤维化，导致继发性胃食管反流。在这种情况下，EoE患者可出现GERD的主要症状和体征，但内镜检查没有典型GERD的迹象。患者具有GERD表现，同时pH监测具有病理性反流的迹象。在治疗中，这一类患者抗嗜酸性粒细胞和抑酸药应该结合应用。

6.3GERD和EoE的共存 GERD在西方人口中是最常见的消化道疾病之一，患病率高达20%。由于具备EoE累积每10万居民患病40左右，可以预计具有至少10%～20%的患者EoE与GERD共存[7]。

6.4PPI敏感的EoE 有研究发现，存在这样一个EoE亚群，有典型的EoE症状和体征，但在PPI治疗下其症状和嗜酸性粒细胞浸润均有改善[11]。值得注意的是，这组患者没有GERD的症状、内镜表现及功能改变。因此，“PPI敏感的EoE”恰当地描述了这组患者。其机制可能是生理性反流导致屏障破坏，使患者发展成EoE。另一个潜在的机制是PPI可以不依赖于酸分泌的影响而抑制上皮细胞分泌趋化因子3。

由于这种复杂的相互作用的结果，一些患者可能需要健全检查，如pH监测，以解析EoE和GERD，并进行适当的治疗。

7 EoE的治疗适应证

目前对EoE发病机制的认识仍然有限，尚未对其治疗有一个最佳的方案。故对EoE的治疗是应着眼于缓解症状，还是应该努力实现组织学缓解尚存在争议。最新对EoE自然史的了解应该可以回答这些问题。

固体食物的吞咽困难和食物嵌塞是成人EoE患者的两个主要症状。回顾性分析表明，超过1/3(87/251)的成人EoE患者经历了长期持久的食物嵌塞，这些症状往往需要内镜干预治疗；但实际上这些患者几乎均未受到足够干预[8]。此外，未经足够干预的嗜酸性粒细胞炎症导致食管纤维化和新生血管的发展。在患者和动物模型中均已证明组织重塑导致的食管壁的弹性逐渐丧失，管腔变窄[12-13]。经局部皮质类固醇布地奈德治疗，纤维化相关的标志物转化生长因子β和结合蛋白C以及纤维化程度在食管组织的表达均显著降低[12，14]。最近的研究显示，外用皮质类固醇的抗嗜酸性粒细胞治疗，甚至可以逆转组织重塑[12，14]。

总之，对于临床和组织活跃的EoE的治疗至少有三个目的：改善患者生活质量；防止持久的食品嵌塞导致严重的食管损伤；预防进行性组织重塑造成器官损害。

8 EoE的治疗

在过去的20年里，EoE研究的主要目标之一是建立一个有效的治疗策略。该文将提出一个不同治疗方式的概述。目前治疗策略包括药物、饮食和扩张治疗。

8.1药物治疗

8.1.1抑酸药物的应用 目前已证实PPI抑制胃酸的作用在缓解EoE症状上是明确的，也有研究对比了PPI与局部皮质类固醇治疗的效果[15]。此外，对EoE伴随GERD症状的患者，以及PPI敏感的EoE患者PPI同样是可以使用的。但PPI治疗不应该被视为首选的治疗方法，而应作为对EoE和(或)GERD缓解症状的共同治疗方法。

8.1.2皮质类固醇的应用 很多临床试验和病例已经证明，在儿童和成年人中，全身和局部使用糖皮质激素是非常有效的治疗EoE急性症状和体征的方法[15-18]。比较局部和全身糖皮质激素应用发现在疗效上没有显著性差异。但是，局部应用类固醇治疗不良反应要少得多[16]。但当局部或全身使用皮质类固醇停药后数周EoE可能复发[14，16]。

基于这些考虑，建议局部使用皮质类固醇作为第一线EoE用药。原因是它具有很好的耐受性，除口咽念珠菌病外，几乎无不良反应。全身性皮质类固醇药物的使用在紧急情况下可以限制症状发展，如吞咽困难需要住院治疗，或因吞咽困难造成的脱水，推荐的治疗时间为2～12周。而低剂量局部皮质类固醇维持治疗往往长达1年。目前尚待有评估局部使用皮质类固醇治疗方案和药效学的研究。

8.1.3生物制剂和免疫抑制剂的应用 白三烯受体抑制剂在高剂量下可以缓解症状[17]。然而，白三烯抑制剂并没有被证明对食管嗜酸性粒细胞增多有任何治疗作用[18]。最近的一项前瞻性研究并未证实白三烯抑制剂可以缓解症状[19]。白三烯受体抑制剂在成人或儿童EoE治疗中均不建议使用。

由于EoE的免疫学发病机制，一些生物制剂和免疫抑制剂被广泛考虑。美泊利单抗(一种人源性抗白细胞介素5抗体)在成人和儿童EoE患者均能使食管嗜酸性粒细胞明显减少[20-21]。这种药物的耐受性良好，但临床症状的改善是微乎其微的。抗肿瘤坏死因子抗体英夫利昔单抗??尚未被证明能有效降低嗜酸性粒细胞的组织浸润和改善症状[22]。试点研究表明[23]，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤可以诱导和维持缓解糖皮质激素难治性EoE。然而，这些治疗方案尚需被更多的患者证实。

8.2EoE的低过敏饮食治疗 特别是在儿童人群中，很多试验在探讨如何通过饮食治疗来缓解EoE症状。无蛋白元素饮食，单独调整的回避饮食和6种食物的排除饮食(去除6个最常见的引起过敏的食物：奶制品、小麦、鸡蛋、大豆、花生/坚果、鱼类/贝壳类)对儿童和成人EoE的诊断和治疗均有一定意义。但只要饮食限制去除，症状与炎性反应仍可复发。当决定使用一个特定的饮食治疗时，患者的生活方式和家庭资源也需要加以考虑。到目前为止，饮食治疗在儿童比成人更有效。总之，在成人使用饮食疗法需要进一步评估。

8.3EoE的扩张治疗 对于药物治疗效果不佳，食管功能性狭窄明显的患者，食管扩张(探条扩张或球囊技术)可持久地改善症状。此前有研究报道在扩张治疗中存在相当大的食管穿孔的风险，如果去除阻塞的食品需使用刚性内窥镜检查[8]。然而，更有说服力的研究已经证明，食管扩张被认为是安全的，需注意使用灵活的可曲式内窥镜[24-25]。由于扩张不解决潜在的嗜酸性粒细胞炎症，因此被认为在正确的医学治疗难治性的情况下作为第二线治疗[24]。

9 结 语

EoE是一种以嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的慢性食管炎症。其临床表现与年龄相关，诊断除依赖内镜及病理外，同时需与GERD等疾病相鉴别。目前研究一致认为EoE的治疗应以局部应用皮质类固醇激素为主，而其治疗终点尚存在争议，即以症状完全缓解、食管嗜酸性粒细胞浸润消除、内镜正常哪个作为终点尚无定论。希望通过临床医师、营养师等多方面努力，使EoE的治疗及管理更加完善，提高患者的生活质量。

[1] Attwood SE,Smyrk TC,Demeester TR,etal.Esophageal eosinophilia with dysphagia:a distinct clinicopathologic syndrome[J].Dig Dis Sci,1993,38(1):109-116.

[2] Straumann A,Spichtin HP,Bernoulli R,etal.Idiopathic eosinophilic esophagitis:a frequently overlooked disease with typical clinical aspects and discrete endoscopic findings[J].Schweiz Med Wochenschr,1994,124(33):1419-129.

[3] Dellon ES,Gonsalves N,Hirano I,etal.ACG clinical guideline:evidenced based approach to the diagnosis and management of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis(EoE)[J].Am J Gastroenterol,2013,108(5):679-692.

[4] Liacouras CA,Furuta GT,Hirano I,etal.Eosinophilic esophagitis:updated consensus recommendations for children and adults[J].J Allergy Clin Immunol,2011,128(1):3-20.

[5] Dellon ES.Eosinophilic esophagitis[J].Gastroenterol Clin North Am,2013,42(1):133-153.

[6] Prasad GA,Alexander JA,Schleck CD,etal.Epidemiology of eosinophilic esophagitis over three decades in Olmsted County,Minnesota[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2009,7(10):1055-1061.

[7] Hruz P,Straumann A,Bussmann C,etal.Escalating incidence of eosinophilic esophagitis:a 20 year prospective,population-based study in Olten County Switzerland[J].J Allergy Clin Immunol,2011,128 (6):1349-1350.

[8] Straumann A,Bussmann C,Zuber M，etal.Eosinophilic esophagitis:analysis of food impaction and perforation in 251 adolescent and adult patients[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(5):598-600.

[9] Fuentebella J,Patel A,Nguyen T,etal.Increased number of regulatory T cells in children with eosinophilic esophagitis[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2010,51(3):283-289.

[10] Weinbrand-Goichberg J,Segal I,Ovadia A,etal.Eosinophilic esophagitis:an immune-mediated esophageal disease[J].Immunol Res,2013,56(2/3):249-260.

[11] Molina-Infante J,Ferrando-Lamana L,Ripoll C,etal.Esophageal eosinophilic infiltration responds to proton pump inhibition in most adults[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(2):110-117.

[12] Aceves SS,Newbury RO,Chen D,etal.Resolution of remodeling in eosinophilic esophagitis correlates with epithelial response to topical corticosteroids[J].Allergy,2010,65(1):109-116.

[13] Zuo L,Fulkerson PC,Finkelman FD,etal.IL-13 induces esophageal remodeling and gene expression by an eosinophil-independent,IL-13R alpha 2-inhibited pathway[J].J Immunol,2010,185(1):660-669.

[14] Straumann A,Conus S,Degen L,etal.Long-term budesonide maintenance treatment is partially effective for patients with eosinophilic esophagitis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(5):400-409.

[15] Peterson KA,Thomas KL,Hilden K,etal.Comparison of esomeprazole to aerosolized swallowed fluticasone for eosinophilic oesophagitis[J].Dig Dis Sci,2010,55(5):1313-1319.

[16] Redd M,Schey R.Eosinophilic esophagitis:current treatment[J].Dig Dis Sci,2013,58(3):613-620.

[17] Dohil R,Newbury R,Fox L,etal.Oral viscous budesonide is effective in children with eosinophilic esophagitis in a randomized,placebo-controlled trial[J].Gastroenterology,2010,139(2):418-429.

[18] Straumann A,Conus S,Degen L,etal.Budesonide is effective in adolescent and adult patients with active eosinophilic esophagitis[J].Gastroenterology,2010,139(5):1526-1537.

[19] Lucendo AJ,De Rezende LC,Jimenez-Contreras S,etal.Montelukast was inefficient in maintaining steroid-induced remission in adult eosinophilic esophagitis[J].Dig Dis Sci,2011,56(12):3551-3558.

[20] Straumann A,Conus S,Grzonka P,etal.Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesoph agitis:a randomized,placebo-controlled,double-blind trial[J].Gut,2010,59(1):21-30.

[21] Assa′ad AH,Gupta SK,Collins MH,etal.An antibody against IL-5 reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children with eosinophilic esophagitis[J].Gastroenterology,2011,141(5):1593-1604.

[22] Straumann A,Bussmann C,Conus S,etal.Anti-TNF-alpha(infliximab) therapy for severe adult eosinophilic esophagitis[J].J Allergy Clin Immunol,2008,122(2):425-427.

[23] Netzer P,Gschossmann JM,Straumann A,etal.Corticosteroid-dependent eosinophilic oesophagitis:azathioprine and 6-mercaptopurine can induce and maintain long-term remission[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(10):865-869.

[24] Schoepfer AM,Gonsalves N,Bussmann C,etal.Esophageal dilation in eosinophilic esophagitis:effectiveness,safety,and impact on the underlying inflammation[J].Am J Gastroenterol,2010,105 (5):1062-1070.

[25] Dellon ES,Gibbs WB,Rubinas TC,etal.Esophageal dilation in eosinophilic esophagitis:safety and predictors of clinical response and complications[J].Gastrointest Endosc,2010,71(4):706-712.