Hyper-CVAD/MA化疗方案临床应用的研究进展

李四强，侯忠赤(综述)，宫 超(审校)

(中国人民解放军第二五二中心医院血液科，河北 保定 071000)

Hyper-CVAD/MA化疗方案最早于1979年设计并应用于临床，最初为治疗伯基特(Burkitt)淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia-L3，ALL-L3)而设计[1]，但随着对淋巴系统恶性肿瘤的不断深入研究，其治疗方法也在发生着改变，并且变得越来越多样化，治疗显得更加个体化，于是血液病临床人员尝试用Hyper-CVAD/MA方案治疗除Burkitt淋巴瘤/ALL-L3以外的其他淋巴系统恶性肿瘤，经不断的临床实践，已经广泛用于临床。

1 Hyper-CVAD/MA方案概述

1.1Hyper-CVAD/MA方案设计原理 20世纪70年代,Burkitt淋巴瘤/ALL-L3严重威胁着人类健康，研究表明该肿瘤细胞增殖周期约为25 h[1]，由此推算所有肿瘤细胞可能在48～72 h内完成一次增殖周期，而环磷酰胺半衰期为2～8 h，肝功能异常时可延长至12 h，如果把药物总量分割多次给药，每12小时1次，共6次，足以覆盖处于不同增殖周期的肿瘤细胞，从而在最大程度上杀灭肿瘤细胞。

1.2Hyper-CVAD/MA方案组成 该方案最早于1979年由Murphy等[1]设计。在不断的临床改进后，该方案于1992年形成为今天大家广为采用的方案Hyper-CVAD/MA(High-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine)[2-3]。该方案每周期由Hyper-CVAD及MA方案两部分构成，其中A疗程为Hyper-CVAD，B疗程为MA。A疗程：环磷酰胺300 mg/m2，静脉注射，每12小时1次，d1～d3；长春新碱1.4 mg/m2，静脉注射，d4、d11；吡柔比星50 mg/m2，静脉滴注，d4；地塞米松40 mg，静脉滴注，d1～d4、d11～d14。B疗程:甲氨蝶呤1.0 g/m2，持续24 h静脉滴注，d1,阿糖胞苷3.0 g/m2,静脉滴注,每12小时1次,d2～d3,甲氨蝶呤结束后12 h开始应用亚叶酸钙解救,首剂输注亚叶酸钙50 mg，继以15 mg，肌内注射，每6小时1次，共6～8次。中枢预防性治疗每疗程2次，甲氨蝶呤12 mg，鞘内注射，d2，阿糖胞苷100 mg,鞘内注射，d8，根据预后危险指数决定鞘注次数，高危者16次，中危者8次，低危者4次，共8个疗程；根据特殊病情考虑维持治疗两年，采用POMP(由6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、醋酸泼尼松等组成)方案维持治疗。

Thomas等[4]对上述方案进行改良，即“Modified Hyper-CVAD/MA”方案，在第1疗程与第2疗程之间加一个疗程，总疗程为9次，该疗程方案为脂质体柔红霉素联合阿糖胞苷，脂质体柔红霉素150 mg/m2，静脉注射(12 h以上)，d1～d2，阿糖胞苷1.5 g/m2，静脉滴注，d1～d2，泼尼松200 mg,口服，d1～d5，同时强化治疗，于两年的维持治疗开始后第6、7个月进行A、B两疗程化疗，于第18、19个月再进行A、B两疗程化疗。

2 Hyper-CVAD/MA方案的临床应用

2.1治疗淋巴系统恶性肿瘤的整体疗效 Murphy等[1]早期用该方案治疗初发恶性肿瘤29例，患者年龄2.3～18.6岁，其中Burkitt淋巴瘤21例，ALL-L3 8例,淋巴瘤Ⅲ期17例，Ⅳ期4例，完全缓解率为92%，Ⅲ期患者两年无病生存率为84%，Ⅳ期Burkitt淋巴瘤及B-ALL两年无病生存率为17%。Thomas等[5]用Hyper-CVAD/MA方案治疗26例成人Burkitt淋巴瘤/ALL-L3患者，年龄17～79岁，中位年龄58岁，完全缓解率为81%，治疗相关病死率为19%，其中年龄>60岁者占80%，3年持续缓解率为61%，预后指数良好者3年存活率为89%，预后中等者47%，预后差者0%。Kantarjian等[6]治疗ALL 204例，完全缓解率为91%，治疗相关病死率为12%，5年存活率为39%，5年持续缓解率为38%。Morris等[7]报道，该方案治疗63例成人ALL，完全缓解率为86%，治疗相关病死率为8%，5年总体生存率为48%，5年无疾病生存率为42%。Alduaij等[8]用Hyper-CVAD/MA方案治疗2例T-ALL，其中1例行异基因骨髓移植，完全缓解期达18个月，另1例未行移植持续缓解12个月。文献报道Hyper-CVAD/MA治疗淋巴系统恶性肿瘤56例[9],其中ALL 41例,B-ALL占82.93%，T-ALL占17.07%,Ph(+)ALL占14.63%，复发/难治ALL占43.90%，淋巴瘤15例，淋巴母细胞淋巴瘤占46.67%，Burkitt淋巴瘤占53.33%，复发难治淋巴瘤占40%,31例初治患者完全缓解率为93.55%，诱导缓解期间未死亡发生，3年持续缓解率为46.8%，24例复发难治患者完全缓解率为58.33%，3年持续缓解率为28%，Burkitt淋巴瘤完全缓解率为75.0%，淋巴瘤2年存活率为84%。王华等[10]治疗复发/难治急性淋巴细胞21例，完全缓解率曾达到76.2%，而王伟等[11]治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤24例，总有效率为75%，完全缓解率为45%，1年无进展生存率为50.11%,1年总生存率为79.8%。

2.2联合酪氨酸激酶抑制剂的临床应用 第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼明显提高了Ph(+)淋巴系统恶性肿瘤的临床疗效，由于BCR/ABL融合基因突变或过度增殖，导致耐药，实验证实伊马替尼联合蒽环类药物、长春新碱、阿糖胞苷有协同抗肿瘤作用[12]，Hyper-CVAD/MA联合伊马替尼的报道较多,Thomas等[13]于2001～2003年美国一肿瘤协作组治疗Ph(+)成人ALL 20例，其中初治11例,复发/难治4例，另外5例用其他方案治疗，结果15例均完全缓解，而且分子生物学完全缓解率达60%，2年无病生存率为85%，另外，用VAD(V表示长春新碱；A表示阿霉素；D表示地塞米松)方案治疗 31例Ph(+)ALL，Hyper-CVAD/MA方案单独或联合伊马替尼治疗Ph(+) ALL 55例，两组全缓解率分别为52%和66%。随着第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼的问世，为伊马替尼耐药患者提供了新的治疗方法。Hyper-CVAD/MA联合达沙替尼治疗35例初治Ph(+)ALL[14]，于第1疗程后完全缓解率为94%，其中死亡2例，中位观察14个月，总生存率为74%，无病生存率为69%。

2.3联合利妥昔单抗的临床应用 Hyper-CVAD/MA联合利妥昔单抗成为治疗CD20+淋巴系统恶性肿瘤的标准化模式。Thomas等[15]报道了B-ALL及Burkit淋巴瘤初治患者31例，利妥昔单抗375 mg/m2,于A疗程的第1天、第11天，于B疗程的第1天、第8天，完全缓解率为86%，3年总体生存率为89%，无事件生存率为80%，无疾病生存率为88%，其中9例老年患者均达到完全缓解，而1例于缓解期因感染而死亡，3年存活率为89%，提示该方案同样适用于老年患者。Deborah 等[16]报道治疗CD20+前B-ALL及B淋巴母细胞淋巴瘤，3年完全缓解率由26%提高到65%，3年无病生存率由47%提高到70%。套细胞淋巴瘤对于常规化疗效果差，Hyper-CVAD联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤的临床报道较多，Romaguera等[17]治疗97例侵袭性套细胞淋巴瘤，完全缓解率为87%，3年无事件存活率为64%，年龄<60岁的患者占73%，而Majlis等[18]用其他常规方案治疗一组侵袭性套细胞淋巴瘤患者，完全缓解率仅20%,3年无进展生存率仅26%，3年无事件生存率为55%。

2.4联合替伊莫单抗、吉妥单抗的临床应用 西班牙多中心研究组报道用Hyper-CVAD/MA方案联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤，化疗结束后再用替伊莫单抗巩固治疗12周，无疾病进展生存率为75%[19]。在ALL患者白细胞表面分化抗原CD33阳性率达到33%,有报道用Hyper-CVAD/MA联合抗CD33单抗吉妥单抗治疗复发难治前B-ALL 2例[20]，其中用1例经治疗达到完全缓解，另外1例再复发后先用原方案诱导化疗第二次达到完全缓解，即行异基因骨髓移植，移植后第二次复发，随后选择Hyper-CVAD/MA方案联合吉妥单抗治疗，获得了第三次完全缓解。

2.5联合其他药物的临床应用 研究表明雷帕酶素与甲氨蝶呤对ALL有协同抗肿瘤作用[21]，Hyper-CVAD/MA联合雷帕霉素治疗ALL 7例，复发/难治ALL 3例，初治4例，其中T淋巴母细胞淋巴瘤1例，T-ALL 1例,套细胞淋巴瘤1例，Burkit淋巴瘤1例，均达到完全缓解，2例行异基因骨髓移植，2例维持化疗。浆细胞白血病临床报道较少，恶性度高，中位生存期短，Hyper-CVAD/MA方案联合反应停治疗患者2例，均达到完全缓解，1例行自体干细胞移植，另1例行异基因骨髓移植[22]。

2.6联合造血干细胞移植的临床应用 Hyper-CVAD/MA方案治疗恶性淋巴系统肿瘤，对于成熟B-ALL达到完全缓解后，完成8个疗程的治疗后观察，对于Ph(+)的ALL患者，建议做异基因造血干细胞移植[2]。该方案的临床应用明显提高了患者临床缓解率，延长了缓解期，为干细胞移植争取了时机，Khouri等[23]报道Hyper-CVAD/MA方案治疗45例侵袭性套细胞淋巴瘤，其中初发25例，Ann Arbor分期Ⅳ期43例，骨髓浸润42例，总体有效率为93.5%，部分缓解率为55.5%，完全缓解率为38%，26例行自体干细胞移植，8例行异基因干细胞移植，均达到完全缓解，总体3年无事件存活率为42%，3年总体存活率为56%。Till等[24]用Hyper-CVAD单独或联合利妥昔单抗与CHOP单独或联合利妥昔单抗方案治疗套细胞淋巴瘤进行对比研究，在达到第一次完全缓解或部分缓解后行自体干细胞移植治疗，结果提示前者缓解组3年总生存率及无病生存率均高于后者缓解组。

3 Hyper-CVAD/MA方案常见不良反应及预防

Hyper-CVAD/MA方案临床最常见的不良反应表现为骨髓抑制，出现中性粒细胞、血红蛋白及血小板减少不同程度的减少，临床可能出现感染、出血及贫血等相关表现。当然，该方案还有一些较为少见的远期不良反应，如Gill等[25]报道了125例经Hyper-CVAD方案治疗的患者，中位疗程为6个疗程，其中4例患者分别于治疗后4、21、31及47个月转化为骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病。非血液学不良反应有肝肾毒性、胃肠道反应、出血性膀胱炎及溶瘤综合征，其他还有皮质醇引起的神经毒性、黏膜炎、皮疹、皮肤脱屑、弥漫性血管内凝血、肠梗阻、腹泻等[2,12]。对于中性粒细胞减少的预防，使用粒细胞集落刺激因子治疗，可以缩短骨髓抑制期，同时可入住层流病房隔离保护，对于出现血小板减少及贫血的患者成分输血支持治疗。对于年龄>60岁或肝肾脏功能异常的患者，可以适当降低药物剂量，预防性治疗，另外应用该方案化疗时要根据肿瘤负荷，应充分水化、碱化尿液，预防发生溶瘤综合征。

4 结 语

自20世纪70年代末Hyper-CVAD/MA方案成功应用于临床以来，该方案在不断地进行调整。目前广泛用于治疗淋巴系统恶性肿瘤，成为一线治疗方案，也是难治/复发患者的挽救性治疗首选方案之一，同时联合分子靶向药物及干细胞移植等治疗，大大地拓展了该方案的应用，进一步提高了临床疗效。今后随着临床的不断探索，该方案将进一步得到临床合理应用。

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