放射性肠炎治疗的研究进展

吴慧华(综述)，吴子刚※，王爱英(审校)

(1.北京大学深圳医院消化内科，广东 深圳 518000; 2.北京大学附属第三医院消化内科，北京 100083)

放射性肠炎(radiation enteritis，RE)是腹腔、盆腔或腹膜后恶性肿瘤经过放射后引起的肠道并发症，可以累及小肠、结肠和直肠。国内外文献报道的RE发生率差异较大，为5%～17%[1]。由于盆腔放疗的病例较多，以女性较多见，男女比例约为1∶9，由于近年来放疗技术的广泛应用，放疗已经成为恶性肿瘤综合治疗的一个重要部分，放疗剂量的增加及患者生存时间的延长，导致其发病率也有增加趋势[2]。因此，RE的治疗已成为近年来研究的热点。

1 RE的病理改变及临床表现

RE的主要病理改变为肠黏膜和血管结缔组织受到放射性损伤[3]。急性病变在照射期即可发生，上皮细胞变性脱落，毛细血管扩张，肠壁充血水肿。亚急性期病变在照射后2～12个月发生，黏膜下小动脉内皮细胞肿胀，形成闭塞性脉管炎，黏膜下层纤维增生，平滑肌透明变性。急性和亚急性病变最终使受累肠道黏膜糜烂、溃疡，肠壁增厚挛缩，肠腔狭窄，肠系膜缩短僵硬，肠壁穿孔或瘘管形成，成为慢性病变。急性期肠道毒性越重，后期肠道损伤的风险越高，但发生后期损伤的时间和急性病变无明确关系[4]。临床主要表现为腹痛、腹泻、里急后重、肛门坠痛、黏液血便等。轻者症状常可以耐受，重者症状则持续很长时间，并伴慢性出血，最后可能发展为直肠狭窄或形成肠瘘。

2 RE的内科治疗进展

2.1营养支持 营养支持治疗在RE中具有重要的作用，肠内肠外营养支持的治疗价值已得到广泛认可。由于早期有较严重的腹泻，甚至伴有消化道出血，需要肠道休息，因此禁食并给予肠外营养是合理的选择。肠外营养治疗患者的5年生存率为64%[5]。但是，长期禁食给予肠外营养可引起肠黏膜萎缩，肠壁通透性增高，故当患者腹胀及频繁稀便等症状得到控制后应及时由肠外营养向肠内营养过度，最终以肠内营养形式供给患者能量。因为肠内营养符合肠道生理功能，有利于受损的肠黏膜及上皮细胞的修复，保持肠道黏膜的屏障作用，维持正常肠道菌群，减少肠道感染的发生率[5]。

2.2谷氨酰胺 谷氨酰胺是胃肠道黏膜细胞的特殊营养物质，在维持胃肠道黏膜正常结构功能、提高肠道免疫力等方面发挥重要作用。体内谷氨酰胺含量减少可导致肠黏膜萎缩、功能减退。实验表明，服用谷氨酰胺的大鼠，其小肠绒毛的数量及厚度远高于未服用者[6]。但Membrive Conejo等[7]最新研究发现，在放疗期间预防性使用谷氨酰胺并不能有效降低RE腹泻症状的发生率。

2.3生长激素 生长激素通过影响细胞分裂周期及增加细胞数量，以此来促进细胞的增殖，从而促进肠绒毛的生长和修复。由于生长激素有促进肿瘤细胞再生的作用，在治疗上需慎重选择，只有当RE对患者生存威胁超过肿瘤复发影响时，才给予生长激素治疗。Alexandrides等[8]通过动物实验研究显示，生长激素具有促进肠道黏膜恢复，降低细菌移位率的作用，但目前尚无应用于临床的相关文献报道。

2.4生长抑素 早期给予生长抑素的患者，如给予奥曲肽等可减少消化液的分泌及丢失，减轻消化液对创面的侵蚀作用，控制腹泻及消化道出血，保持内环境稳态，减轻肠道负担，可以为患者完成连续放疗提供较好保障[9]。Olgaç等[10]在大鼠实验中证实，使用奥曲肽组放射性照射大鼠与没有使用奥曲肽组的放射性照射大鼠相比其肠道损伤指标水平显著降低，进一步证明奥曲肽有减轻肠道损伤、抗炎等作用。

2.5黏膜保护剂 报道较多的是硫糖铝，国内外均有相关研究。Meta分析表明放疗期间用硫糖铝不能减少疾病的发生率，甚至可能加重腹泻和出血，故在放射治疗期间不推荐使用硫糖铝[11]。八面蒙脱石散制剂能够覆盖消化道黏膜，与黏膜蛋白结合，增强黏膜屏障功能，防止胃蛋白酶、胆盐、各种病毒、细菌及其毒素对消化道黏膜的侵害，维护黏膜生理功能，促进肠上皮组织恢复。以思密达保留灌肠治疗放射性直肠炎为例，其有利于受损黏膜的修复，对局部有止血作用，且直肠内用药作用快，效果更可靠。

2.6复方角菜酸酯栓 复方角菜酸酯栓主要成分为角菜酸酯栓，是一种海藻提取物，能在黏膜表面形成一层胶性的膜状结构，将肠道内容物与肠黏膜隔开，为受损的肠黏膜提供保护；它还能促进局部水肿的吸收，减轻炎性浸润，对RE患者的腹泻、黏液血便等症状有一定治疗作用。内镜检查评价也有改善[12]。

2.7水杨酸类药物 水杨酸类药物是二十烷类在黏膜合成过程中的阻止因子，二十烷类则被认为是炎症的发生机制之一。Keskek等[13]在动物实验中证实了前列腺素过氧化物合成酶2通路参与了RE的发生，通过抑制前列腺素过氧化物合成酶2的活性而抑制前列腺素E的合成，从而减少消化液的分泌，使用该种类药物可以明显减轻肠道损伤，显著减轻腹痛、腹胀及腹泻等症状。Kiliç等[14]使用柳氮磺吡啶治疗RE患者，结果显示其能显著减轻患者胃肠道症状。

2.8益生菌制剂 RE患者因长期存在腹痛、腹泻、便秘、黏液脓血便等临床表现，绝大多数患者存在菌群失调，因此调节肠道菌群失调的治疗至关重要。Seal等[15]在动物实验中证实，预防性使用益生菌制剂，在调节肠道菌群同时，也对预防RE具有较好疗效。Visich等[16]随机临床试验显示益生菌制剂可以有效降低肿瘤患者放疗期间的腹泻及肠炎的发生率。

2.9高压氧治疗 高压氧对软组织放射性损伤具有较好的疗效，它可以刺激放射损伤区域的血管生成，增加损伤肠道的供氧，从而起到保护正常组织及促进损伤组织恢复作用[17]。有报道表明，对于常规内科治疗无效的顽固性放射性直肠炎，伴有腹痛、腹泻或直肠出血，高压氧有良好的效果，可以明显改善症状[18-19]。Girnius等[19]用高压氧治疗9例因放疗导致的顽固性出血性直肠炎患者，接受高压氧治疗前均尝试过其他治疗方法，结果7例治愈，2例好转。Fink等[20]将RE患者在2.4个绝对大气压的高压氧仓内，接受90 min 100%纯氧气吸入治疗，治疗20次后，14例患者中10例治愈或好转，有效率为71%。

3 RE的内镜及手术治疗

3.1内镜治疗 内镜多用于治疗以出血为主要症状的放射性直肠炎。内镜下可直接向出血处喷洒药物，常用药物有4%甲醛、云南白药。近年来通过内镜下氩激光电灼止血也常用于出血性RE。氩气是一种性能稳定、无毒无味、对人体无害的惰性气体。在高频高压的作用下被电离，产生均匀而密集的氩离子弧。这种氩离子弧具有极好的导电性，可连续传递电流到达组织，产生凝固效应从而达到组织止血的作用。与常规电刀相比，氩气刀可以均匀、非接触性、大面积的止血和凝固。由于氩气刀的组织损伤深度限制在3 mm内，更不易导致肠壁穿孔。Wolfsen等[21]单中心研究发现，氩气刀治疗消化道出血的成功率比普通电刀高。而Ben-Soussan等[22]研究发现，使用氩气刀治疗RE有可能并发肠穿孔而需要手术。

3.2手术治疗 大约1/3的慢性RE患者在病程中需要手术治疗，手术主要用于解除RE的并发症，如严重溃疡、穿孔、出血、狭窄、梗阻及肠瘘[23]。常用的手术方式包括肠切除及Ⅰ期肠肠吻合、短路吻合术和结肠造口术等。Meissner[24]回顾40余篇相关文献后发现，若条件允许，切除病变肠管是最理想的手术方案，但缺点是吻合口瘘发生率为17%，相关病死率达14%。吻合口部位的选择和切除肠段的长度是手术成功的关键。但由于放射性损害使肠管变脆弱，组织愈合和抗感染能力差，放射损伤区可发生严重腹腔粘连，若术式不当会出现吻合口漏和短肠综合征等并发症[25]，且术后病死率较高，可达9.2%[26]。Regimbeau等[26]对109例接受手术治疗的慢性RE患者进行了平均40个月的随访研究，发生手术病死率为5%(6/109)，手术并发症发生率为30%(33/109),肠切除术较保守手术病死率高，分别为5%(6/109)和0%，但结果无统计学意义。对于术后没有肿瘤复发的患者，1年和5年的总体生存率分别达85%(93/109)和69%(75/109)，其中保守手术组和肠切除组患者术后5年生存率分别是51%(56/109)和71%(77/109)。目前认为若患者能够耐受，应尽量争取切除病变肠管，行Ⅰ期吻合，此术式远期生存状态明显比短路手术好[24]。Amiot等[27]对107例慢性RE的患者进行长时间随访，发现这些患者广泛病变肠管切除后，近2/3(73/109)的患者能够脱离肠外营养支持。

4 干细胞移植

胃肠道黏膜上皮细胞终生不断自我更新以维持其细胞增殖、衰老、凋亡的动态平衡，而这种动态平衡需要干细胞来调节，由此可见肠道干细胞在维持肠道结构与功能的完整以及损伤后的修复中扮演重要的角色。近年有研究尝试用小鼠边缘群细胞修复放射性损伤的肠道，发现不仅能够修复放射性损伤的肠黏膜，而且能够分化为皮肤细胞，修复损伤的皮肤，亦证实了边缘群细胞的可塑性[28]。肠道干细胞移植亦可能使部分RE患者避免外科手术。

5 展 望

由于人口老龄化的发展趋势，肿瘤患者的人数也越来越多，同时放疗技术的普遍推广应用，RE发生率有增高的趋势，但目前对于RE患者尚无显著有效的治疗方案，如能探索制订出有效可靠的标准化治疗方案具有重大意义。对于如何降低发病率，如何减轻发生时症状，如何降低严重并发症发生率等更是缺少有效的研究，这些问题都有待于今后做进一步深入探索。

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