成纤维细胞生长因子的研究进展

纪孝伟，吴春玲(综述)，王兴臣(审校)

(1.山东中医药大学第二附属医院神经内科，济南 250001； 2.山东大学附属济南市中心医院肾脏病/血液净化中心，济南 250013)

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)是一种能调节细胞增殖、分化的多肽家族，其系统由多个受体和配体组成，在机体内的许多组织和器官内均有分布。其中以碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和酸性成纤维生长因子的研究最为活跃。FGF是一种多功能的非特异性活跃物质，对来源于中胚层和神经外胚层的多种细胞有促进DNA和细胞分裂的作用，并且可以延缓细胞的衰老。该文就FGF的组成、分布、功能及其临床作用予以综述。

1 FGF系统的组成和分布

人类FGF系统有22个配体和5个受体组成。成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)属于酪氨酸激酶受体家族，在细胞外的第三个免疫球蛋白样区可以被剪切成不同的突变体。在海马的CA2和CA3区FGFR1表达量最高，在皮质表达则相对较少。与FGFR1的分布不同，FGFR2和FGFR3在海马星形细胞的表达量少[1]。FGFR2的表达量随着年龄的增长而增加，FGFR3主要在间脑和端脑的神经胶质细胞中表达，且成年前后其表达量相对不变。

FGF的配体是由120个氨基酸组成，根据氨基酸末梢是否存在信号肽FGF又可以进一步分成非分泌型和分泌型。FGF1和FGF2是整个FGF家族中的原始型配体。FGF1主要是在神经元中表达，对神经细胞成熟和分化起作用，而FGF2在神经胶质细胞和神经元中均有表达，FGF2在脑发育过程中的主要作用是促进神经干细胞的增殖以进一步分化为神经胶质细胞或神经元。FGF4和FGF8都在中脑产生，它们相互协调诱导多巴胺能和5-羟色胺能神经元的发育。FGF8在胚胎早期即出现，但是FGF8的作用与其位置的一致性并没有被明确[2]。FGF6广泛分布于线虫到人类的各种生物的各个生长发育阶段，绝大部分表达于肌源性细胞，包括骨骼肌细胞和心肌细胞，在肌肉的生成和肌细胞的再生中有重要作用。FGF11、FGF12、FGF13、FGF14这四种生长因子被认为有同源性，它们的共同特点是只有细胞内的作用而不与FGFR结合。研究发现[3]，FGF20仅存在于成年人的脑组织中，尤其是小脑组织中表达量较高，其在一些肿瘤组织中也有表达。FGF23属于FGF19亚科，是多肽激素FGF家族的新成员。FGF23蛋白由251个氨基酸残基组成，其N端的24个氨基酸形成信号肽，因此FGF23属于分泌型蛋白；作为重要的磷含量调节因子，FGF23过表达能导致低磷血症。

2 FGF在临床中的应用

2.1FGF的神经修复作用 FGF是干细胞增殖、新皮质发育及成人神经元成活和生长的重要因素，在大脑的发育过程中起到非常重要的作用，可以诱导神经板的前体细胞向5-羟色胺能神经元和多巴胺能神经元分化[4-5]，被认为与神经可塑性有关，其基因表达异常可能会导致神经可塑性受损。FGF2是神经元、神经胶质细胞和中枢神经内皮细胞的营养因子，可阻止缺血性脑组织中抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的下调，并且通过激活相关机制来限制大脑的兴奋性损伤[6]。动物实验结果表明[7-8]，FGF2通过神经保护作用或扩血管作用提高卒中后神经系统的功能，被认为有利于卒中后抑郁的恢复。李侠等[9]研究发现,脑出血抑郁大鼠脑内bFGF表达下降，经过颐脑解郁方干预后大鼠脑内bFGF表达水平有所升高，且干预大鼠的抑郁症状明显缓解，因此认为bFGF有利于脑内神经元的修复与再生，从而起到治疗抑郁的目的。Shin等[5]研究小鼠实验模型过度表达缺失酪氨酸激酶结构域的FGFR1突变体，这种FGFR1能够有效阻断FGF系统的信号转导。该突变体被前体细胞从胚胎第15天开始表达，导致围生期脑室下区厚度降低。实验小鼠皮质厚度变薄，成年后皮质投射缩短和皮质板状结构遭到破坏，不能维持外板放射状的神经胶质纤维。在第Ⅴ层锥体神经元的数量也减少，该变化被认为与小鼠的过度活动有关。该研究认为，发育过程中FGF的信号传递与锥体神经细胞能否正确进入皮质区有关，这种皮质的异常发育增加了抑郁症的易患性。张化彪等[10]研究发现，在脑出血引起的缺血性损伤过程中，可能会释放出一些化学成分来刺激bFGF的表达，并发挥神经保护作用，加速大鼠神经功能的恢复。Dayer等[11]通过对大脑的实时成像研究发现，神经祖细胞中FGF2的过度表达可以显著增强皮质区等脑组织细胞的移行能力，并且在进行移植后FGF2过度表达的神经祖细胞的移行及增殖能力仍可以得以保存，将FGF2过度表达的神经祖细胞移植到缺血皮质区后，该细胞可以进入到受损脑组织中并促进损伤区域的修复。研究发现，bFGF能维持中枢神经系统的正常功能并延缓细胞老化，并能使较多的神经元在病理状态下得以生存，促进脑损伤后的早期修复，这种早期的表达使脑神经功能得到了最大程度的恢复[12-13]。

2.2FGF在内脏发育中的作用 FGF能够影响多种器官组织的形态发生、分化及功能，对多种器官的发育具有决定性作用。FGF4能促进成心肌细胞的分化和增殖，诱导垫间充质的增殖，通过自分泌和旁分泌机制来调节心脏早期的发育[14]。FGF16基因剔除的小鼠心脏的质量显著下降，心肌细胞的数量也显著减少，表明FGF16有促进心肌细胞增殖的作用[15]。在肺形态发生的早期，Nkx2.1与肺支气管的发生和肺表面活性物质相关蛋白的合成以及细胞分化紧密相关，而FGF1和FGF2能够促进Nkx2.1的表达。研究发现，FGF9表达于肺的最外层、间皮层和肺的上皮层，它能够调节肺间充质细胞的增殖、分化和其他调控上皮发育因子的表达。FGF9还可以诱导Wnt来调控上皮细胞和间充质细胞的增殖[16]。FGF7表达于肾基质中，FGF7的受体FGFR2b表达于集合管和输尿管芽系统，调节输尿管芽的生长和体外肾单位形成的数量。当剔除FGF7基因后，输尿管芽分支发生和肾单位的形成减少，肾脏体积和集合管的数量也减少[17]。

2.3FGF在其他方面的应用 FGF可以刺激间质细胞、软骨细胞、骨髓基质细胞和成骨细胞的分裂，并且对间质细胞的作用强于软骨细胞和成骨细胞，可以协同骨形态发生蛋白诱导间质细胞分化为软骨细胞，并可以通过软骨内骨化形成骨组织，外源性的FGF对骨折后的修复有重要意义。唐欣等[18]研究发现，bFGF基因转染后的骨髓基质干细胞生长活力较强，认为FGF表达的上调能够启动促分裂原活化的蛋白激酶的信号通路，从而促进软骨的形成，对损伤后的骨愈合起到一定的作用。秦兆冰等[19]对面神经损伤后脑源性神经营养因子和FGF2的分布与表达的研究发现，在正常面神经FGF2 mRNA的含量极少，仅在神经髓鞘周围的施万细胞内有微弱的表达，但是当面神经受到损伤后，在受损神经的远、近侧断端FGF2 mRNA的表达均显著升高，提示FGF2 mRNA在损伤面神经端升高是神经损伤的一种局部反应，其作用可能是通过刺激施万细胞增生而调节髓鞘的形成。赖西南等[20]研究发现，在伤口的愈合过程中，感觉神经通过轴突反射释放感觉神经肽P物质而上调局部肉芽组织中FGF2及受体mRNA的水平来加速伤口的愈合。李曼等[21]调查发现，bFGF在中晚期食管癌中的阳性表达较早期显著升高，这对食管癌的诊断有一定的价值。

3 小 结

FGF在医学的各个领域均发挥着重要的作用，其能够影响多种器官组织的形态发生、分化及功能，对多种器官的发育具有决定性作用，如FGF是干细胞增殖、新皮质发育及成人神经元成活和生长的重要因素，在大脑的发育过程中起到非常重要的作用。相信随着科学技术的发展和分子生物学技术的不断进步，FGF有望成为一种新的治疗手段。

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