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肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的治疗进展

2014-03-06郭长刚任明华

医学研究杂志 2014年8期
关键词:浸润性膀胱癌三联

郭长刚 任明华

最常见泌尿系恶性肿瘤为膀胱癌,非肌层浸润性膀胱癌(non - muscle - invasive bladder cancer,NMIBC)约占70%,肌层浸润性膀胱癌(muscle -invasive bladder cancer,MIBC)约占30%[1]。根治性膀胱切除术(radical cystectomy,RC)同时行盆腔淋巴结清扫术(pelvic lymph node dissection,PLND)是MIBC 治疗的金标准,是提高生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗措施。RC 患者术后生活质量差,各种并发症发生率高且手术创伤大,严格掌握MIBC 保留膀胱治疗的适应证,选择合适的MIBC 患者保留膀胱治疗的效果逐渐得到认同。

一、MIBC 患者保留膀胱治疗的适应证

目前,根治性膀胱切除仍是浸润性膀胱癌患者治疗的金标准。合适的MIBC 患者保留膀胱治疗的适应证是肿瘤单发且肿瘤体积较小(≤2cm)、较早肿瘤分期(T2~T3期)、肾及膀胱功能良好、TUR-Bt 手术治疗后切除较彻底、无肾积水、无淋巴结转移、除外Tis 和浅表肿瘤病史,根据这些标准,只有6% ~19%MIBC 患者适合这种治疗方法,所以仔细选择合适的患者非常重要[2]。

二、单模式治疗方法

1.最大化经尿道膀胱肿瘤切除术(trans urethral resection of bladder tumor,TUR - Bt):单一最大化TUR-Bt 包括切除全部所见肿瘤及全层膀胱壁和切除膀胱周围结缔组织或脂肪组织,存在膀胱穿孔同时也存在膀胱外种植肿瘤和出血的风险。多数研究者认为,MIBC 患者行最大化TUR-Bt 单一治疗后肿瘤控制不佳,即使再次手术后病理阴性,隐匿侵袭的可能持续存在。到目前为止,最大化经尿道膀胱肿瘤切除的临床应用并不广泛,仍具有较大的争议性,较多临床试验表明最大化经尿道膀胱肿瘤切除治疗MIBC的复发率较高,同时还有一定的限制性[3]。因此,单一TUR-Bt 治疗仅适用于不愿意接受或不适合侵袭性治疗方案的患者。再次TUR 切除后病理阴性或原切除部位活检阴性的患者更加适合这种方法治疗,但MIBC 患者接受最大化TUR -Bt 单一治疗是否安全一直存在争议。

2.膀胱部分切除术(partial cystectomy,PC):PC使患者保留膀胱及性功能同时还可以完全切除膀胱肿瘤及肿瘤边缘。进行PC 手术时能够进行PLND 手术,PC 手术能够保证膀胱全层切除,无肿瘤残余。MIBC 患者PC 治疗的最佳适应证是孤立的原发肿瘤、能够切除肿瘤边缘2cm 及不需进行输尿管再植术。田军等[4]报道105 名MIBC 患者以PC 治疗为主,5 年总体生存率为53.5%,选择理想的MIBC 患者以PC 治疗为主的疗效较为满意。Koga 等[5]报道83 名肿瘤体积小、边界清楚且未累及膀胱颈或膀胱三角区的MIBC 患者可接受PC 手术治疗,手术治疗前接受顺铂为基础的化疗和放射总剂量达40Gy 放疗联合治疗,65 名患者最终接受PC 和PLND 手术治疗且保留膀胱。单因素和多因素分析结果显示肿瘤的位置无法预测复发及进展[6]。近年来,在单一PC治疗MIBC 报道中,治疗效果得到很大改善。

3.放疗(radiotherapy,RT):接受单一RT 治疗的患者与接受手术患者相比,具有不良预后特点、较多并发症。单一RT 治疗的局部肿瘤控制率低于保留膀胱联合疗法。研究显示放射总剂量由60Gy 增加到70Gy 时,5 年局部控制率从40%上升到60%,放射总剂量每增加10Gy 时,局部控制率增加1.5 倍,应用较高的放疗剂量可改善肿瘤局部控制率[7]。近年来,近距离放射疗法在MIBC 患者中被应用。放疗是不愿意和不能进行手术的肌层浸润性膀胱癌患者最佳选择之一,但单纯放疗患者的总体生存时间比根治性膀胱切除患者的时间短[8]。James 等[9]证实单一RT 治疗有一定的疗效潜能,2 年的局部无病生存率和5 年总体生存率分别为54%、35%。

4.化疗:早期研究表明在MIBC 患者保留膀胱的情况下,普遍认为单一化疗方案较放化疗方案效果差,但单一化疗治疗时有一定效果。MIBC 患者行RC 治疗后,化疗的主要作用是作为新辅助和辅助治疗手段,数据证实MIBC 较有效的治疗方案是RC 手术治疗联合新辅助或辅助化疗[10]。CMV 方案(顺铂、甲氨蝶呤和长春新碱)和MVAC 方案(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)的新辅助化疗能改善浸润性膀胱癌的预后[11]。值得注意的是,所有以顺铂为基础新辅助化疗方案应用时需要具有良好的肾功能,通常肾小球滤过率不低于60ml/min[12]。在保留膀胱领域,分子靶向疗法作为手术或RT 辅助治疗手段的研究较少。

三、多模式治疗方法

一半肌层浸润性膀胱癌患者在手术前已经存在潜在转移灶,所以单独手术或放疗往往失败于远处转移,而化疗难以达到局部的彻底控制。手术、化疗和放疗结合在一起的多模式治疗可提高治疗的有效率和生存率。MIBC 患者保留膀胱多模式治疗包括最大化TUR-Bt 或PC、放疗、化疗联合治疗,即保留膀胱三联治疗。适合保留膀胱MIBC 的三联治疗与RC和PLND 治疗的癌症控制结果类似[2]。

1.非连续保留膀胱三联治疗:非连续保留膀胱三联治疗包括最大化TUR -Rt、诱导放化疗,放疗的放射总剂量达到40Gy 时进行膀胱镜活检评估,活检阴性则继续进行放化疗治疗,放射总剂量达到64Gy,如活检阳性则行RC 治疗。肿瘤治疗学组(RTOG)对MIBC 患者保留膀胱三联治疗进行了放化疗的Ⅰ~Ⅱ期临床试验和CMV 方案新辅助化疗的Ⅲ期试验,415 名MIBC 患者5 年总体生存率约为50%,75%的患者实现治愈且膀胱功能良好[13]。

RTOG 0233 研究表明,93 名cT2~cT4,N0期疾病患者接受最大化TUR -Bt 治疗后,患者被随机进行顺铂/紫杉醇或顺铂/FU(氟尿嘧啶)诱导治疗,两组都合并诱导放疗总剂量达40.3Gy,再巩固24Gy,共计64. 3Gy,随后辅助吉西他滨/紫杉醇/顺铂化疗[14]。诱导治疗后膀胱镜活检进行评估,如果病理是T1期或分期更高,行RC 和辅助化疗,镜检阴性则继续放化疗。中位随访时间3 年,顺铂/紫杉醇和顺铂/FU 两组患者完全缓解率分别为72%和62%,4年保留膀胱生存率分别为73%和69%,放疗毒性发生率分别为9%和4%。相关研究表明,在长期随访348 例MIBC 患者行非连续保留膀胱三联治疗,5 年、10 年和15 年总体生存率分别为52%、35%和22%,T2期患者分别为61%、43%和28%,T3/T4期患者分别为41%、27%和16%,5 年、10 年和15 年DSS 分别为64%、59%和57%[15]。

2.连续保留膀胱三联治疗:连续保留膀胱三联治疗包括最大化TUR - Bt,随后进行连续的放化疗治疗。治疗结束后膀胱镜活检评估被推迟6 个月,为化疗充分反应提供时间[9,15,16]。德国Erlangen 大学在长期随访的331 名MIBC 患者中,5 年、10 年和15 年总体生存率分别为54%、36%和24%(包括高级别T1期患者),T2/T3期患者5 年、10 年和15 年总体生存率分别为45%、26%和16%,然而T4期患者总体生存率分别为15%、7%和0%。虽然化疗方案很多,但几乎所有患者均接受铂类为基础的化疗,5 年保留膀胱总体生存率为40% ~54%[16]。

多项前瞻性研究表明保留膀胱联合治疗5 年总体生存率为45% ~60%,75%患者保留膀胱,与文献报道的RC 远期预后结果相似[17]。MIBC 患者保留膀胱三联治疗时,TUR 手术程度与结果密切相关。Efstathiou 等[15]报道,彻底TUR-Bt 手术治疗的患者5 年、10 年总体生存率为57%和39%,而不彻底TUR-Bt 手术治疗的患者5 年、10 年总体生存率为43%和29%,此外,彻底与不彻底TUR-Bt 手术治疗的患者进行RC 的发生率分别为22%和42%。

综上所述,适当选择MIBC 患者保留膀胱是可行的,与所有其他保留膀胱治疗方法相比,保留膀胱三联治疗需要密切的膀胱镜复查,需要严格的终生随访。

四、保留膀胱治疗方案的优缺点

保留膀胱治疗的患者,膀胱功能保留和性生活满意程度明显提高,日常生活质量的提高。MIBC 患者保留膀胱治疗同样存在较多并发症,短期和长期并发症包括腹泻、血小板减少症、胃肠道症状、膀胱癌复发以及其他血液方面等并发症。在Ⅲ期临床试验中,James 等[9]报道了泌尿系生殖系统和消化系统并发症的发生率分别为21.3%和9.6%,随访时间越长并发症发生率越高。最近一项Meta 分析报道以顺铂为基础化疗的患者动脉血栓栓塞的发生率略有上升[18]。

保留膀胱三联治疗存在治疗失败和后续需行RC治疗的风险。Efstathiou 等[15]发现保留膀胱三联治疗后需行RC 治疗的发生率为29%,不完全缓解率为17%,复发率为12%。上述研究表明,保留膀胱三联治疗需行RC 治疗与起初行RC 治疗相比,结果并无统计学差异。保留膀胱三联治疗时盆腔不同时间间隔照射出现的并发症包括出血性膀胱炎、尿道狭窄症、放射性肠炎和膀胱功能紊乱等,上述并发症不会在RC 治疗后出现。

五、监测和随访

接受任何形式保留膀胱治疗的患者持续存在或反复复发肌层浸润性膀胱癌的风险,需行RC 手术治疗,对于NMIBC 患者反复复发是否行RC 手术治疗尚不明确。长期监测方法包括膀胱镜检查、影像学检查、尿液细胞学检查和膀胱双合诊检查。患者在术后3 个月和6 个月时必须行膀胱镜检查,在两年内每3 个月检查1 次膀胱镜,以后每6 个月检查1 次膀胱镜,对保留膀胱的MIBC 患者必须严格进行随访。

六、展 望

如上所示,MIBC 患者有多种保留膀胱治疗方案,保留膀胱三联治疗方案最受欢迎。目前,根治性膀胱切除仍是治疗浸润性膀胱癌的首选治疗方法,但近年来保留膀胱三联治疗有了较大的发展,治疗效果满意,不会降低患者的生存率,肿瘤单发且肿瘤体积较小(≤2cm)、较早肿瘤分期(T2~T3期)、肾及膀胱功能良好、TUR-Bt 手术治疗后切除较彻底、无肾积水、无淋巴结转移、除外Tis 和浅表肿瘤病史的患者,在身体条件不能耐受RC 或不愿意接受RC 时可以考虑行保留膀胱三联治疗。MIBC 患者保留膀胱三联治疗需要更多科室的密切合作,使治疗效果进一步提高。随着医学技术的深入研究,保留膀胱三联治疗必将造福于广大肌层浸润性膀胱癌患者。

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