卵巢癌化疗现状和进展

郭春燕

天津市蓟县人民医院妇科 301900

卵巢癌是目前死亡率较高的妇科肿瘤之一。由于缺少有效的早期筛查方法，当患者出现明显症状时，疾病多已处于晚期。目前卵巢癌的标准治疗方案以手术为主、术后化疗为辅的联合治疗，手术目的是尽可能切除肿瘤灶，使残余肿瘤灶最大直径＜1cm，以实现满意肿瘤细胞减灭术。卵巢癌对化疗较敏感，即使已广泛转移也能取得一定疗效，既可预防复发，也可用于手术未能全部切净者，使肿瘤体积缩小，为以后手术创造条件，是最重要的辅助治疗手段。

1 卵巢癌规范化疗

1.1 期卵巢癌（HGO stageⅠ～ⅡA）卵巢癌早期诊断率20%左右。虽所占比例较小，但5年平均生存期70%～90%，临床意义重大，应予以重视。全面准确的分期手术是早期卵巢癌的首选治疗，以此来确定患者是否需要化疗。根据组织学分级和手术病理分期分为低危和高危2种类型。低危包括ⅠA或ⅠB期、高分化和非透明细胞癌；高危包括ⅠC期、Ⅱ期、中或低分化和透明细胞癌。ICONl和ACTION完成的两项Ⅲ期临床试验共纳入925例术后早期卵巢癌患者，试验组给予铂类为主的化疗药，结果获得82%的5年总生存和76%的5年无复发生存，均高于对照组［1］。Bell［2］等将427例早期卵巢癌患者随机分成两组，分别接受紫杉醇＋卡铂（TC）方案3个疗程和6个疗程，用来确定是否6个疗程能显著降低复发率。结果显示6个疗程并没有达到预期效果。反而出现更明显的不良反应。有关早期卵巢癌是否辅助性化疗仍存在争议。现多主张低危患者无需化疗，定期随访即可，而高危患者术后尽早予以3～6个疗程化疗，首选以铂类为主的联合化疗。如TC方案、紫杉醇＋顺铂（TP）方案、环磷酰胺＋卡铂（PC）方案等。

1.2 晚期卵巢癌（FHGO stageⅡB～Ⅳ）

1.2.1 给药途径理论上腹腔化疗可直接渗透到肿瘤组织和透过腹膜到达腹膜后淋巴结，使局部药物浓度高于静脉化疗。是最为理想的化疗途径，但常引起剂量依赖性腹腔化疗相关严重不良反应事件和与导管相关的并发症。有关此方面的第一项Ⅲ期临床试验用来评估相同药物、剂量条件下。不同给药途径对患者生存的影响，654例Ⅲ期患者随机分为腹腔化疗（IP）组和静脉化疗（IV）组，结果两组的中位生存期分别为49个月、41个月，且IP组的死亡危险率明显降低，中性粒细胞减少症和神经毒性轻微，但腹部不适症状较IV组明显［3］。GOGl72号试验得出相同结果，但血液学和非血液学毒性的发生率更高，生活质量更差［4］。因此，目前多主张对早期卵巢癌术后采用静脉化疗，对晚期卵巢癌采用腹腔化疗途径，当出现严重并发症不能耐受时再改用静脉化疗。

1.2.2 三联化疗方案有些学者提出在标准化疗的基础上联合一种化疗药，为了验证这一想法，进行了一些临床试验。其中最大型的GOG 182－ICON 5Ⅲ期临床试验筛选4 312例Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，随机分成5组，分别接受以下治疗方案：卡铂（AUC＝6）＋紫杉醇（175mg／m2）；吉西他滨（800mg／m2）＋卡铂（AUC＝5）＋紫杉醇（175mg／m2）；聚乙二醇多柔比星脂质体（PLD，30mg／m2）＋卡铂（AUC＝5）＋紫杉醇（175mg／m2）；托泊替康（1.25mg／m2）＋卡铂（AUC＝5）＋紫杉醇（175mg／m2）；吉 西 他 滨（1 000mg／m2）＋ 卡 铂（AUC－6）＋紫杉醇（175mg／m2）用来确定卡铂＋紫杉醇基础上联合一种化疗药能否使患者的0S和PFS得到改善。数据显示实验组的PFS和0S并没有统计学上的差异，却加重了患者的血液学毒性［5］。国内常用的一线化疗方案：铂类药物＋环磷酰胺（PC方案）和铂类药物＋环磷酰胺＋阿霉素（PAC方案）；国外常用的一线化疗方案：紫杉醇＋顺铂，紫杉醇＋卡铂和紫杉醇每周化疗法。

2 复发性卵巢癌的分型及对治疗的指导意义

关于复发性卵巢癌的分型，不同国家和地区有不同的定义。2009年NCCN颁布的卵巢癌治疗指南中，根据一线化疗后无进展生存时间（PFS），将PFS＞12个月的复发患者定义为铂类敏感性复发，6～12个月的复发患者定义为铂类部分敏感性复发，＜6个月的复发患者定义为铂类耐药性复发［6］。目前，临床上常用的铂类药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，但不同铂类药物的抗瘤谱不同。多药耐药研究显示，对顺铂耐药的卵巢癌患者再次使用卡铂仍耐药，而奥沙利铂与顺铂、拓扑异构酶I抑制物和其他抗肿瘤药物有协同作用，对40%～50%顺铂和卡铂耐药的患者无交叉耐药［7］。因此，临床上对顺铂、卡铂耐药的卵巢癌患者，仍可考虑使用奥沙利铂。2011年NCCN卵巢癌治疗指南中，将一线化疗后PFS≥6个月的复发患者定义为铂类敏感性复发，而PFS＜6个月的复发患者定义为铂类耐药性复发，但鉴于铂类药物之间的交叉耐药性，将复发患者以铂类敏感与否分类也有不妥之处。中华医学会妇科常见肿瘤诊治指南中，则将复发性卵巢癌分为化疗敏感型、化疗耐药型、顽固型及难治型4个亚型，其中也有不合理之处，如顽固型及难治型与化疗耐药型的内涵有交叉。

根据2011年NCCN指南，铂类敏感性复发患者仍可选择以铂类药物为基础的联合化疗，而铂类耐药性复发患者则选择作用机制完全不同的其他二线药物，如脂质体多柔比星、拓扑替康、奥沙利铂等药物，或单药或联合使用。但是肿瘤耐药分为原发性和继发性，其中原发性耐药与肿瘤生物学特性密切相关，而继发性耐药与用药是否规范等相关。有资料显示，在卵巢癌复发患者中，PFS＜6个月者对二线铂类药物的化疗反应率仅为10%，6～12个月者为29%，12～18个月者为52%～63%，＞18个月者则高达62%～97%。因此，对PFS＜6个月的卵巢癌复发患者，应选择作用机制完全不同的药物，对＞12个月的卵巢癌复发患者，仍可考虑选择以铂类药物为基础的联合化疗，可使50%患者获益。但鉴于PFS为6～12个月的卵巢癌复发患者对铂类药物反应率仅为29%，临床上应综合考虑肿瘤类型、初次肿瘤细胞减灭术后残留灶大小、肿瘤分期和分级、肿瘤转移部位、既往对初次铂类药物治疗的反应性及不同铂类药物的药物特性等，鉴别患者是化疗敏感型还是耐药型，予有铂类或无铂类药物为基础的个体化联合化疗［8］。

3 卵巢癌化疗中的规范化与个体化

目前，晚期卵巢癌确诊后，强调行肿瘤细胞减灭术及术后辅以规范化6～8个疗程TC方案的一线化疗。但由于卵巢癌存在异质性，原发灶与转移灶之间也存在异质性；此外，患者身体状况及经济条件等存在差异，一线规范化治疗中应考虑个体化因素。随着卵巢癌分子分型基因芯片的研究进展，有望对卵巢癌进行分子分型，在强调一线规范化治疗同时，根据分子分型、肿瘤转移部位及残留灶情况等，予不同化疗方案、用药方式及用药途径的个体化治疗。

2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议提出个体化癌症医疗（Personalizing cancer care）的概念，有别于以往的个体化治疗（Personalized therapy），其内涵包括个体化治疗策略、个体化预防策略、终末期治疗、护理个体化及患者生存规划个体化，更加强调肿瘤的异质性及对患者进行个体化医疗。总的治疗原则是，在规范化治疗的基础上，更加注重个体化治疗和人性化治疗，更加注重生命质量。

4 卵巢癌在化疗期间和复发后肿瘤标志物谱的变化及其临床意义

广义上的肿瘤标志物是指肿瘤细胞异常表达所产生的抗原或由于肿瘤存在而患者体内出现的各种生物活性物质，体现在细胞、分子和基因水平，包括各种蛋白质、激素、受体、生长因子等。主要通过测定异常升高的肿瘤标志物，进行恶性肿瘤诊断、鉴别诊断、疗效评估、病情监测等。

目前，卵巢癌的常用标志物，包括CA125、CA19－9、癌胚抗原（CEA）和人附睾蛋白4（HE4）等。在随访和监测过程中，多对异常升高的标志物进行测定，并认为同一患者的标志物种类在化疗期间或复发前后不发生改变，再对其他种类标志物测定无额外价值［9］。但北京大学人民医院检测了48例卵巢癌患者血清 CA125、CA19－9。和癌蛋白2（CP2）水平，结果发现，部分患者在化疗期间和（或）复发后其肿瘤标志物谱发生改变，主要表现为标志物种类或数目的改变，且与耐药相关［10］。而肿瘤标志物谱改变可能与肿瘤异质性、肿瘤转移部位和肿瘤干细胞有关。卵巢恶性生殖细胞肿瘤源于胚胎性腺原始生殖细胞，含多种组织成分，而不同类型或不同发展阶段肿瘤标志物种类及水平均有相应变化，尤其是在化疗前后其种类有可能改变。提示，以往卵巢恶性生殖细胞肿瘤及性索间质细胞肿瘤的标志物检测除AFP、hCG 及性激素外，CA125、CA19－9，CEA、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等也具有一定的临床意义。因此建议，化疗和（或）随访期间，不应单纯监测术前异常升高的肿瘤标志物，而应定期对患者进行多种肿瘤标志物联合测定，以评价疗效和监测复发，指导化疗方案的选择。随着蛋白质组学、代谢组学的研究进展，肿瘤标志物的意义已超越以往的认识，不仅可用于诊断和治疗，也可用于预测预后和疗效。

综上所述，临床应关注卵巢癌的异质性，在遵循规范化治疗的同时，注意不同分子分型及个体化差异，进行个体化治疗。化疗时可考虑采用序贯化疗方式：以提高疗效，减少耐药和副反应。保持组织器官的功能，提高患者的生存质量是妇科恶性肿瘤的治疗趋势。不断寻找治疗效果好、毒副作用小的化疗药物和方案始终是妇科恶性肿瘤化疗的研究目标。近年来，细胞生物学和分子生物学研究的发现为化疗药物的高效低毒研究提供了很多新靶点，如微管蛋白、DNA拓扑异构酶、癌基因、抑癌基因、肿瘤细胞诱导分化、细胞凋亡、信号传导、线粒体能量代谢酶、肿瘤耐药基因和肿瘤新生血管等。根据这些靶点研制新的靶向治疗药物，如肿瘤细胞分化诱导剂、生物反应调节剂、化疗增敏剂、光敏剂、血管生成抑制剂等已开始进入了临床前期或临床研究阶段。笔者期待着高效、低毒的肿瘤治疗药物尽快应用于临床，造福妇科肿瘤患者。

［1］Trimbos JB，Pannar M，Vergote I，et al.ICON l－ACTION trim，two parallel randomized phase II thai of uvant chemotherapy in patient in early stage ovarian cancer〔J〕.J Natl Cancer lnst，2003，95（2）：105－112.

［2］Bell J，Brady MF.Young RC，et al.Randomized phase II trial of three versus six cycles of adjuvant car－boplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma：a Gynecologic Oncology Group study〔J〕.Gynecol Oncol，2006，102（3）：432－439.

［3］Alberts DS，Liu PY，Hannigan EV，et al.Intraperitoneai eisplatin plusintravenous cyclophosphamide versus intravenous eisplatin plus intravenous eyelophospha－mide for stageⅡ ovarian cancer〔J〕.New Ensl J Med，1996，335（26）：1950－1955.

［4］Armstrong DK，Bundy B，Weel L，et al.Intraperitoneai cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer〔J〕.New Ensl J Mad，2006，354：34－43.

［5］Bookman MA，Brady MF，McGuire WP，et al.Evaiuation of new platinumbased treatment regimens in advanced－stage ovarian cancer：aphaseⅡtrial of the gynecologic cancer intergroup〔J〕.J Clin Oncol，2009，27（9）：1419－1425.

［6］Cheng WF，Huang CY，Chang MC，et al.High mesothelincorrelates with chemoresistance and poor survival in pithelialovarian carcinoma〔J〕.Br J Cancer，2009，100（7）：1144－1153.

［7］Misset JL，Bleiberg H，et al.Oxaliplatin clinical activity：a review〔J〕.Crit Rev Oncol Hemato1，2000，35：75－93.

［8］Poveda A，Vergote I，Tjulandin S，et al.Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer：outcomes in the partially platinum－sensitive（platinum－free interval6－12months）subpopulation of OVA－301phaseⅢrandomized trial〔J〕.Ann Oncol，2011，22（1）：39－48.

［9］Moretti P，Gadducci A，et al.The concomitant dete－rmination of different serum tumor markers in epithelial ovarian cancer：relevance for monitoring the response to chemotherapy and follow－up of patients〔J〕.Gynecol Onco1，1992，44：155－160.

［10］董丽，李小平，崔恒，等.卵巢上皮性癌血清肿瘤标志物谱变化的临床意义〔J〕.中华妇产科杂志，2009，44：121－125.