先于非何杰金淋巴瘤的免疫性血小板减少性紫癜3例并文献复习

陈烨，白贝贝，朱红，孙雪飞，白雪燕

罕少见病例

先于非何杰金淋巴瘤的免疫性血小板减少性紫癜3例并文献复习

陈烨，白贝贝，朱红，孙雪飞，白雪燕

免疫性血小板减少性紫癜；非何杰金氏淋巴瘤；自身免疫疾病；免疫增殖性疾病

免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura, ITP)是由抗血小板自身抗体介导的血小板破坏增加和生成受抑所致，80%为原发性，20%为继发性(secondary ITP, SITP)[1]。淋巴增殖性疾病是SITP的常见病因之一，慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤伴ITP最常见，而非何杰金淋巴瘤伴ITP(non-Hodgkin’s lymphoma-ITP，NHL-ITP)罕见，本文结合3例先于NHL的ITP和文献报道，讨论其临床特征、诊断及治疗。

1 病例介绍

例1.男，57岁。因反复皮肤紫癜1年，咯血1周于2006年2月收住北京安贞医院。辅助检查：血 WBC 5.3×109/L，RBC 4.84×109/L，Hb 141g/L，PLT 21×109/L；血小板相关抗体IgG(PAIgG) 28.1 ng/109PLT (<128 ng/107PLT)，PAIgA 0.3 ng/107PLT (<22 ng/109PLT )，PAIgM 46.3 ng/107PLT (<42 ng/109PLT)。骨髓涂片：全片共见巨核细胞69个，成熟障碍。淋巴结超声：双侧颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大。入院诊断：ITP上呼吸道感染。给予泼尼松龙1 mg·kg-1·d-1治疗，并建议患者行淋巴结活检，未获同意。经治疗血小板计数有所上升，维持(50～60)×109/L，4周后激素减量加服中药。8个月后出现颈部淋巴结增大，遂行淋巴结活检：诊断NHL。最后诊断：NHL，III A，弥漫大B细胞型，伴ITP。

例2.女，53岁。因发现血小板减少于2007年8月收住北京安贞医院。15个月前因右眼泪腺囊肿拟行手术，术前血常规检查PLT 28×109/L，骨髓涂片：全片巨核细胞226个，颗粒型92%；诊断ITP，未行系统治疗。辅助检查：血 WBC 4.10×109/L，N 0.619，L 0.380，RBC 4.01×109/L，Hb 18.68 g/L，PLT 1.7×109/L。淋巴结超声：双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大。腹部超声：脾11.7 cm×4.5cm，内见多个低回声区，较大者4.3 cm×1.9cm；少量腹水。入院诊断：(1)ITP；(2)淋巴结肿大原因待查。给予大剂量丙种球蛋白20g/d冲击治疗5d，血小板计数上升至125×109/L，后行左腹股沟淋巴结活检术：NHL，滤泡细胞型。最后诊断：NHL，III A，滤泡细胞型，伴ITP。

例3.男，56岁。因体检发现血小板减少于2009年4月收住北京天坛医院。辅助检查：WBC 5.13×109/L，N 0.699，L 0.300，RBC 3.89×109/L，Hb 110g/L，PLT 16×109/L。ESR 102 mm/h。骨髓穿刺涂片：浆细胞2.6%，可见双核浆细胞。巨核细胞44个，成熟障碍。血IgM 30.5g/L，κ链3 410mg/dl，λ链99.9mg/dl。血浆免疫固定电泳：见IgM-κ型M蛋白。淋巴结超声：双侧锁骨上窝、右侧颈部、左侧腋窝及双侧腹股沟区探及多发淋巴结。腹部CT及MR：脾脏下缘有一欠规则软组织密度影约45mm×135mm；腹部大血管周围多个肿大淋巴结影；脾脏增大。考虑：脾脏增大，左下腹占位病变，腹膜后多发肿大淋巴结。初步诊断：ITP，淋巴增殖性疾病，淋巴瘤？浆细胞瘤？给予泼尼松龙1 mg·kg-1·d-1口服及丙种球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治疗，1周后PLT 105×109/L，1个月后激素逐渐减量。行右腹股沟淋巴结活检：淋巴结良性病变。2个月后剖腹探查行淋巴结及肿物活检：NHL，结内边缘区B细胞型。最后诊断：NHL，III AE，结内边缘区B细胞型，伴ITP。给予CHOP方案治疗6个疗程，达到完全缓解，期间维持血小板计数正常范围。

2 讨 论

NHL相关性ITP相当罕见，发病率<2%，ITP可以早于淋巴瘤、同时或之后出现。一般认为好发于老年人，男/女为1.75∶1，Hauswirth 等[2]收集32篇关于NHL-ITP文献，共1 850例NHL，NHL-ITP 33例，平均发生率0.76%(0～1.8%)。国内张运涛等[3]报告NHL 456例，4例并发ITP，发生率0.88%。我们查阅1960～2012年Pubmed和medline有关NHL-ITP的文献，先于NHL发生的ITP共13例[4～14]，男9例，女4例，年龄21～73(48.4±19.8)岁。结合本组3例，16例早于NHL发生的NHL-ITP患者，男性多于女性，约2.25∶1；30岁以下者3例，30～50岁者3例，50岁以上患者10例。

文献报告多种类型NHL均可并发ITP[14]。本组3例早于NHL发生的NHL-ITP患者分别为弥漫大B细胞型、滤泡型及边缘区型；文献报告13例患者涉及小淋巴细胞型1例，黏膜相关淋巴组织细胞型 2例，T细胞型2例，弥漫大B细胞型2例，边缘区型2例，另4例系早期文献，未能进行分类。

NHL-ITP血小板减少机制尚不清楚。部分与原发ITP发生相似，文献报道33例NHL-ITP中，5例患者检测血小板糖蛋白IIb/IIIA抗体，4例阳性； 10例行PAIgG检测，9例增高，支持淋巴瘤组织自身产生抗血小板抗体消耗血小板。肿瘤切除或受累部位放疗，ITP均能得到缓解，也说明淋巴瘤组织可能产生抗血小板抗体[14，15]，但这一机制目前无法解释早于NHL发生的ITP。本组3例患者，1例血小板相关抗体轻度升高，1例出现单克隆IgM，提示机体存在异常的自身抗体或免疫球蛋白。

NHL-ITP的临床表现无特异性，约50%患者先于NHL发生[16]。文献中13例患者，ITP诊断后最短2个月，最长12年发生NHL，平均(29.8±45.0)个月。本组3例患者分别为2、8、15个月。ITP先于NHL发生，很难与特发性ITP鉴别。前者男性常见，后者女性更常见[17～19]。综合16例先于NHL的ITP患者，男性明显多于女性，因此对于男性ITP，尤其注意排除NHL。本组例1、例3，ITP过程中已出现浅表淋巴结轻度增大，未予以足够的重视，可能延误了淋巴瘤的及时诊断。例2初次淋巴结活检未能确诊，2个月后再次活检才确诊。

NHL-ITP目前尚缺乏统一的诊断标准。早于NHL发生的ITP，常常采用特发性ITP诊断标准；文献报道的13例先于NHL的ITP，血小板计数不同程度降低；10例患者行骨髓涂片:均显示巨核细胞增多，3例伴成熟障碍；7例检查PAIgG,3例升高。NHL同时或病程中出现的血小板减少，因恶性淋巴细胞骨髓浸润或放化疗的毒性作用、病毒感染等给诊断带来困难。文献中NHL-ITP采用的诊断标准[19]：(1)血小板计数急剧下降；(2)骨髓巨核细胞数正常或增加，有成熟障碍；(3)近期无细胞毒药物治疗；(4)除外其他原因引起的血小板减少。

NHL-ITP目前无统一有效的治疗方法，但不同于传统或标准ITP治疗，治疗方案取决于NHL与ITP两者之间的关系。一般认为NHL诊断前的ITP对激素、大剂量免疫球蛋白和/或脾切除术等传统ITP治疗均有一定的反应，但持续缓解时间较短；相反，NHL诊断后发生或同时诊断的ITP，对这些治疗反应差，手术去除淋巴瘤、肿瘤区放疗或抗淋巴瘤的化学治疗，可以获得持续缓解[20～22]。13例先于NHL发生的ITP，分别应用皮质激素、脾切除、长春新碱、环磷酰胺治疗，有效5例，无效2例，短期有效或部分有效6例。本组3例经传统ITP治疗，均短期有效。最新报道采用促血小板生成素受体的激活剂romiplostim或eltrombopag，治疗难治性或慢性ITP获得突破，可快速提升血小板，并呈剂量依赖性，但需要长期使用才能维持效果。Al-Nawakil 等[23]采用romiplostim挽救治疗4例糖皮质激素和静脉注射丙种球蛋白治疗无效的NHL-ITP，3例患者血小板计数快速升至正常，为NHL-ITP患者的治疗提供了新的治疗思路。

人们关注淋巴瘤与自身免疫已10多年，但NHL-ITP仍没有引起人们足够的重视。提高临床医师对NHL-ITP临床特点、诊断及治疗的认识，有助于先于NHL的ITP及时诊断，避免漏诊、误诊及选择合理的治疗手段。

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100050 首都医科大学附属北京安贞医院血液科(陈烨、白贝贝)；北京天坛医院血液科(朱红、孙雪飞、白雪燕)

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.035

2013-08-13)