手足口病并发症研究进展

周永东(综述)，颜云盈(审校)

(南宁市妇幼保健院儿科，南宁 530011)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是近年来传播范围最广的全球性儿童传染病，好发于5岁以下儿童，我国把HFMD列为丙类传染病管理，普通型的HFMD并发症较少，预后良好；但重症、危重症HFMD引起的并发症多见，预后差，严重危害儿童的身心健康，成为全球公共卫生问题；尤其神经系统的并发症是导致儿童HFMD后遗症和死亡的主要原因。全面了解HFMD并发症的临床表现、诊断和治疗方法，提高临床医师对HFMD并发症的认识具有重要的临床意义，现就HFMD引起的并发症的临床表现、诊断和治疗关键方法综述如下，以引起临床医师的高度重视。

1 血液系统并发症

HFMD引起血小板减少性紫癜较少见，国内报道不多。主要表现为皮下出血点或淤血斑，外周血小板数量下降，<100×109/L，无贫血及脾大，骨髓检查巨核细胞总数明显增多，成熟障碍，除外其他出血性疾病便可诊断[1]。郭燕军[2]报道40例年龄6个月至13岁的患者，重症HFMD多见，血小板为(2.2～70)×109/L，无严重出血病例，按免疫性血小板减少性紫癜常规治疗，疗效好，血小板上升快，而且预后好。其他学者亦有类似报告[3-4]。目前认为病因与病毒感染有关，发病机制与下列因素相关：病毒直接对巨核细胞产生抑制作用；病毒抗原与相应抗体结合形成免疫复合物，沉积到血小板膜糖蛋白的结构，使其抗原发生改变形成自身抗体，破坏血小板表面糖蛋白发生交叉反应或激活补体系统导致血小板破坏[5]。

2 心血管系统并发症

2.1心肌损伤 HFMD常继发心肌损伤，尤其是重症患儿，心肌炎较少见，心肌损伤泛指心肌酶谱、心肌肌钙蛋白增高，伴或不伴心电图改变，心脏彩超结构未见异常改变，临床达不到心肌炎诊断标准的这部分患儿。心肌损伤往往缺乏临床表现，大部分依靠心肌酶谱增高、心肌肌钙蛋白增高进行临床诊断。顾亚明等[6]报道HFMD心肌损伤发生率为26.8%，轻症HFMD为15.35%，重症为34.54%，认为重症发生率更高，临床特点为心肌损伤发生早，血清磷酸肌酸激酶同工酶和心电图改变明显，血清磷酸肌酸激酶同工酶异常率为59.56%，心电图异常率达66.91%，表现为S-T改变为主，其次为Ⅰ度房室传导阻滞,Q-T间期延长，P-R间期延长，室性或房性期前收缩。更多的临床研究资料证明，心肌损伤的敏感性和特异性指标为血清磷酸肌酸激酶同工酶和心肌肌钙蛋白，此外心电图、心脏彩超对心肌损伤的诊断亦有一定帮助[7-8]。黄娇甜等[7]认为,心肌损伤与病毒感染引起的全身炎症反应有关，心肌炎性反应导致心肌局灶性损伤，全身炎症反应产生大量的炎性介质，心血管系统稳态改变，引起心肌损伤，严重者引起心功能不全。心肌能量需要剧增，能量代谢增强，酶的合成增加，心肌细胞内酶量增多，同时耗氧量增加，均可使血清心肌酶增高[9]。有病理研究认为，HFMD继发心肌损伤为神经源性的可能性较大[10]。

2.2川崎病 重症HFMD合并川崎病罕见报道，川崎病是以全身血管炎性病变为主的发热，出疹性疾病，好发于5岁以下儿童，临床特征为发热、黏膜炎、皮疹、颈淋巴结肿大和肢端改变，可并发冠状动脉扩张和冠状动脉瘤[11]。流行病学特征与HFMD相似。顾亚明等[12]报道5例重症HFMD合并川崎病，除了出现川崎病的临床特征外，3例出现左右冠状动脉扩张，按川崎病常规治疗，均取得较好疗效，HFMD合并川崎病原因未明。

3 神经系统并发症

3.1急性弛缓性麻痹 急性弛缓性麻痹(acute flaccid paralysis，AFP)是在重症HFMD过程中急性起病，出现一个或多个肢体的肌张力减弱，肌张力下降或瘫痪，腱反射减弱或消失，脑脊液非化脓性改变或者脊髓磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查有改变，临床可明确诊断。在合并神经系统并发症中，AFP发病率为2%～10%，其临床表现与脊髓灰质炎相似。也有人将肠道病毒71型(human enterovirus 71，EV71)所致AFP称为类脊髓灰质炎综合征[13]。卢鸣等[14]报道HFMD合并AFP25例，在病后1周内表现为不同程度肢体瘫痪，MRI脊髓检查23例异常，异常率高(92.0%)，显示颈或胸脊髓存在炎症或炎症后软化灶，神经电生理检查25例均提示脊髓前角细胞病变，按重症HFMD常规治疗，瘫痪肢体恢复快、预后好。程华等[15]研究重症HFMD合并AFP，MRI病变特异性累及脊髓前角，上肢无力累及颈膨大，下肢无力累及腰膨大，认为脊髓MRI是诊断和随诊AFP最佳影像学检查方法，随访8例2年，33.3%肢体肌力完全恢复，75%肌力达4级以上。之前更多的研究与程华等[15]研究结果一致[13,16-17]。因此，重症HFMD合并AFP往往提示病变已损伤脊神经。

3.2脑膜炎或脑炎 HFMD并发神经系统感染时，临床表现大多为非特异性症状，全身表现为发热，年长儿表现为头痛，呕吐、颈抵抗、颅内压增高症状及体征，年幼儿表现为哭闹不安或烦躁不安，夜惊或者精神差，嗜睡，表情淡漠、性情改变，不自主肢体抖动等；特异性症状多见于脑干受侵犯，主要表现为肢体共济失调、意向性震颤、眼球震颤等，具有脑实质损害的症状和体征，结合脑脊液检查表现为颅内压增高，白细胞数和蛋白轻度增高，糖和氯化物正常等改变，便可作出临床诊断[18]。

对于脑炎病变部位，蒙国照等[19]研究显示，重症HFMD继发脑膜脑炎，除脑膜受到侵犯外，一般累及脑干、延髓和脊髓实质，而大脑和小脑较少受累，甚至不受累。Huang等[20]分析HFMD并发脑干病变时显示各病变部位受损百分比分别为：脑桥被盖72%，延髓55%，中脑44%，齿状核22%。席艳丽等[21]对HFMD合并脑炎患儿进行脑和脊髓MRI检查，发现累及部位主要为脑干延髓，病灶多发生于脑桥延髓交界处稍下背侧。重症HFMD引发的脑炎病变部位大多局限在脑干、延髓与脑桥交界处。田野等[22]报道手足口病并病毒性脑膜炎脑炎160例，临床表现为发热、头痛、呕吐、神萎占50%以上，四肢抖动占57%。脑膜刺激征阳性率为26.9%，脑电图轻度异常占36%，头颅MRI显示26%异常，受累部位集中在延髓神经元、中脑和小脑齿状核，按重症手足口病并脑膜脑炎治疗，均治愈，无死亡病例。杨跃杰等[23]亦有类似报告。引起病毒性脑膜脑炎的病原体大多数为EV71，少数为柯萨奇病毒A组16型(CoxA16)，发病机制尚不十分明确，有研究认为EV71通过呼吸道或消化道侵入人体引起病毒血症或者直接沿脑神经(主要是面神经和舌咽神经)上行感染中枢神经，并产生严重免疫反应而致病[24]。

3.3神经源性肺水肿 神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)是重症HFMD神经系统感染中最严重的并发症及主要死亡原因，相当于重症HFMD的心肺衰竭期，肺水肿典型临床特征是急性进行性呼吸困难和低氧血症，但早期表现为非特异性，心率增快，呼吸浅快，血压上升等，胸部X线无异常或者肺纹理增粗、模糊，容易被临床医师忽视，晚期突发呼吸困难进行性加剧，呼吸节律改变，口吐粉红色或白色泡沫痰，肺部大量湿啰音，出现严重肺水肿或肺出血，此时已进入晚期，明显增加治疗的难度，循环系统表现为心动过速,血压升高，面色苍白，四肢末梢凉，毛细血管再充盈时间延长，因此早期识别NPE很关键。王冬萌等[25]研究认为,典型皮疹、EV71(+)、血糖升高是NPE的危险因素。范江花等[26]报道分析HFMD并NPE死亡危险因素中，病死率为38.1%，认为危重症评分降低，乳酸水平升高，血清磷酸肌酸激酶同工酶增高是重症HFMD并NPE死亡的危险因素。刘立等[27]报道认为，持续高热、肢体无力、HR>150次/min、血糖>8.3 mmol/L共同构成肺水肿的危险因素。如何早期识别NPE，目前尚缺乏特异性的临床表现，引发NPE的危险因素各家报告的观察指标差异较大，没有统一的结论，对于NPE危险因素尚缺乏大样本、多中心的研究结果，所以一旦考虑重症HFMD，应密切观察病情变化，如呼吸、心率、血压、呕吐情况，尽可能早期发现NPE的一些迹象，及时进行救治，提高抢救成功率。Pyeron[28]认为肺水肿主要表现为氧弥散功能障碍，因此在排除心肺原发性疾病、当发现呼吸频率进行加快而氧合指数呈进行性下降时，临床上虽无NPE典型表现，也应警惕NPE的发生，当氧合指数<300时，临床应考虑NPE。

NPE的确切发病机制目前尚不清楚，得到多数学者认同的机制为脑干脑炎特殊部位损伤和全身炎症性反应所致[29]。通过头颅和脊髓磁共振，死亡病例尸解病理研究证明，NPE均有脑干延髓的损伤，炎性细胞浸润[30-32]。脑干病变或颅内压增高造成视丘脑下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应急反应导致交感神经过度兴奋，造成交感神经瀑布式反应，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等)水平显著增多，全身血管收缩，血流动力学急剧变化，体循环阻力增加，动脉血压急剧增高，左心室射血减少，体循环内大量血液进入肺循环，肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量液体潴留在肺组织间隙形成肺水肿；血流冲击造成血管内皮细胞损伤，体内血管活性物质组织胺和缓激肽大量释放，血管通透性增加，大量血浆外渗，进一步加剧肺水肿，同时NPE发生后，肺组织内α受体和β受体在交感神经兴奋时比例失调，NPE过程中α受体兴奋占主导地位，导致肺组织血管通透性增加，通过炎性介质作用，肺泡渗出物增加，促使肺水肿进一步恶化[32]。近来有临床研究显示，NPE儿茶酚胺释放中，以去甲肾上腺素显著增多为主[33]。

对NPE的治疗，目前主要采取综合治疗措施，救治成功率不断提高，病死率显著下降。早期气管插管，高PEEP机械通气，积极脱水降颅内压，心血管支持首选米力农，限制液体量，维持内环境稳定，大剂量丙种球蛋白应用，合理使用糖皮质激素，有效地提高NPE救治率，降低病死率。1999年报道重症HFMD进入肺水肿和循环衰竭阶段病死率高达83%[35]。2004年Chang等[36]报道病死率为33%；2011年江铁成等[37]报道30例危重症HFMD病死率为36.7%；范江花等[26]报道42例重症HFMD并NPE病死率为38.1%；而金志鹏等[38]对109例重症HFMD合并NPE采用目标性救治措施后病死率明显下降，抢救成功率高达89.9%，病死率仅10.1%。李铁男等[39]应用动脉脉搏轮廓分析法在危重症HFMD合并肺水肿监测，对每搏指数血管外肺水肿指数、体循环血管阻力指数，全心舒张末期容量指数的监测，更科学地救治危重症HFMD合并NPE，抢救5例、4例治愈，1例昏迷放弃治疗。要提高NPE抢救成功率必须对NPE进行早期识别、早期干预、合理用药、科学监测临床指标。

4 呼吸系统并发症

HFMD合并支气管炎或肺炎比较多见，在HFMD过程中，出现呼吸系统临床表现如咳嗽、咳痰，两肺听诊干湿啰音，结合胸部X线表现，纹理增粗或片状影改变，诊断一般不难，但在合并肺炎，出现湿啰音较多时，应警惕HFMD合并肺水肿并做好鉴别。卢韦等[40]报道重型HFMD116例中，并发支气管肺炎31.0%，呼吸衰竭21.6%。

5 消化系统并发症

消化系统并发症常发生于重症或危重症HFMD，主要表现形式为应激性溃疡或上消化道出血。儿童上消化道症状不明显，仅表现为呕吐咖啡样物或呕血，黑便相对较少。应激性溃疡是指机体在应激状态下发生胃及十二指肠黏膜的急性糜烂和溃疡，临床上出现上消化道出血或穿孔，其发病机制是由于黏膜防御因子与侵袭因子之间失衡所致，即侵袭因子增强或防御因子减弱，具体与胃酸分泌增加、胃肠黏膜屏障保护功能减低、神经内分泌功能失调。治疗早期放置胃管，胃内灌注局部止血药，肠内营养治疗，抑酸治疗，用H2受体阻滞剂，(如西咪替丁)或质子泵抑制剂(如奥美拉唑)保护胃黏膜治疗用氢氧化铝凝胶[41]。

6 小 结

HFMD可引起多系统的并发症，尤其以重症、危重症患者多见，大部分并发症经过及时治疗，随HFMD的好转而得到治愈，但极少数并发症如神经源性肺水肿、循环衰竭伴随在疾病过程中发生，早期临床表现非特异性，出现典型表现大部分已进入晚期，是HFMD救治过程中最难治疗的并发症，也是死亡的主要原因。早期识别、早期干预、合理用药、科学监测临床指标是抢救成功的关键，目前对其发病机制尚不十分明确，有待进一步研究。

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