激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的应用

杨剑辉，林 茵，何志超(综述)，李国成※(审校)

(1.中山大学孙逸仙纪念医院药学部，广州 510120； 2.中山大学临床药理研究所，广州 510006)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)为一种可以预防和治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。世界卫生组织预计到2020年COPD将成为第五大疾病负担和引起死亡的第三大原因[1]。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是一种急性起病过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常变异，并且导致药物治疗的改变[2]。AECOPD对生活质量会产生长久的影响，频繁发作会导致肺功能的不断下降[3]。根据大型前瞻性观察研究，AECOPD患者平均住院费用为7100美元，平均住院天数为9 d，患者预后差，住院期间病死率为11%，6个月病死率为20%，6个月复发率为50%[4]。

1 指南推荐

一些著名的COPD指南对急性加重期的激素治疗均给出了建议。COPD全球策略(2013)推荐，在AECOPD中一秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second，FEV1)<50%的患者，口服泼尼松龙30～40 mg/d，持续10～14 d[5]。加拿大胸科协会推荐口服或胃肠外给予泼尼松30～40 mg/d或其等效剂量，持续10～14 d[2]。英国慢性病国家合作中心推荐口服泼尼松龙30 mg/d，持续7～14 d[6]。美国胸科协会和欧洲呼吸协会推荐口服泼尼松30～40 mg/d，持续10 d，或静脉给药14 d[7]。

2 文献研究

2.1剂量 激素的剂量是其中一个重要的争议问题。研究AECOPD激素应用的文章中，剂量范围非常大。为了比较各种不同激素的剂量，把它们换算为泼尼松等效剂量(prednisone equivalent，PE)。没有指南明确定义高低剂量的范围，一些研究定义>80 mg/d PE高剂量，≤80 mg/d PE为低剂量[8]。

Vondracek等[9]回顾性研究，观察高低剂量对住院天数的影响，定义>80 mg/d PE为高剂量，≤80 mg/d PE为低剂量，74例次(51%)住院患者使用高剂量激素，住院期间平均总剂量为(1261±1139) mg；71例次(49%)住院患者使用低剂量，平均总剂量(228±159) mg，结果发现，高剂量组的平均住院天数大于低剂量组[(6.1±4.0) d vs (4.2±2.5) d]。另一个研究指出了并无证据支持高剂量全身用激素可提高疗效，并且高剂量会增加不良反应的风险[10]。

上海交通大学附属瑞金医院Cheng等[11]检索了PubMed、EMBASE、CPCI-S和CENTRAL等数据库和综述的参考文献，做了一个关于AECOPD全身用激素疗效的Meta分析，并进行高低剂量的亚组分析，定义>80 mg/d PE为高剂量，≤80 mg/d PE为低剂量，结果发现，高剂量组的治疗失败风险率(RR)不低于低剂量组，分别为RR(高剂量)=0.65(95%CI0.48～0.87)；RR(低剂量)=0.50(95%CI0.48～0.72)，两组的差异不大，两组的FEV1增加值同样接近，高、低剂量组分别为0.093 L(95%CI0.035～0.152 L)和0.111 L(95%CI0.078～0.143 L)，高剂量组在治疗失败率和FEV1增加值这两个指标中并未显示出比低剂量更多的优势。

Lindenauer等[12]做了一个回顾性队列研究，探讨低剂量口服和高剂量静脉注射激素与AECOPD患者治疗失败率的关系，在79 985例患者中，73 765例(92%)初始治疗用静脉注射高剂量激素，另外6220例(8%)则口服低剂量激素治疗，结果发现住院期间，高剂量静脉推注组和低剂量口服组的病死率分别为1.4%(1.3%～1.5%)和1.0%(0.7%～1.2%)；在倾向匹配分析中，低剂量口服组的治疗失败风险显著低于高剂量静脉推注组，OR为0.93(0.84～1.02)；住院天数和药物费用同样低于高剂量静脉推注组；在AECOPD患者中低剂量并未比高剂量出现更差的结果，此试验中，给药方式可能对最终结果有影响。

虽然已发表的各种数据有异质性且大型随机临床试验缺乏，但存在证据表明低剂量泼尼松或其当量的疗效与高剂量相当。因此，考虑到这些效益，各种指南都支持初始使用低剂量激素。

2.2疗程 De Vries等[13]从2010年5～6月做了一个横断面研究，用问卷调查研究了荷兰北部全科医生和培训全科医生激素给药剂量和疗程，调查结果发现，大部分医师给药剂量为30 mg/d，较好地遵照指南的用法用量，但疗程却有很大的差异，疗程长短取决于病情的严重程度，7 d疗程是最常见的，病情比较平缓的患者，一般是5 d疗程，病情严重的患者，疗程达到7、10或14 d。医师制订的疗程不一致，也没有足够的指南来指导如何根据患者病情来调整疗程。

Niewoehner等[14]在一项大型多中心随机双盲试验中，研究了激素对AECOPD患者的疗效，患者分为8周治疗组(n=80)，2周治疗组(n=80)和安慰剂组(n=111)，8周治疗组治疗方案为甲泼尼龙125 mg，静脉注射，每6小时1次，共72 h，联合口服逐渐减量的泼尼松54 d；2周治疗组治疗方案为甲泼尼龙125 mg，静脉注射，每6小时1次，共72 h，联合口服逐渐减量的泼尼松12 d和口服安慰剂42 d；安慰剂组治疗方案为5%葡萄糖溶液，静脉注射，每6小时1次，共72 h，联合口服安慰剂54 d，2周治疗组和8周治疗组在6个月内的治疗失败率无显著性差异，在治疗失败率的Kaplan-Meier Estimates坐标轴上，两条曲线的走行十分接近，其他疗效指标如住院天数和FEV1增加值也是相当接近。

Sayiner等[15]通过一项随机单盲试验，探讨AECOPD中不同疗程激素治疗疗效，患者随机分为两组：3 d治疗组和10 d治疗组各18例，给药方案：3 d治疗组为甲泼尼龙0.5 mg/kg，静脉注射，每6小时1次，共3 d，联合安慰剂 7 d；10 d治疗组为甲泼尼龙0.5 mg/kg，静脉注射，每6小时1次，共3 d，再改为每12小时1次，共3 d，最后每日1次，共4 d，结果发现，10 d治疗组的FEV1增加值显著高于3 d治疗组(0.236 L vs 0.068 L，P=0.019)，10 d治疗组的用力肺活量显著增加，而3 d治疗组则并无显著增加；症状改善方面，10 d治疗组也优于3 d治疗组(P=0.009)，10 d治疗组的症状从第3天至第10天一直在改善，而3 d治疗组并无此趋势；6个月后，两组的复发率无显著性差异。

Schuetz等[16]设计了另一关于AECOPD疗程的研究，这是一项多中心随机对照非劣性试验，证明短程治疗(5 d)疗效不劣于常规疗程(14 d)，而且极大减少了激素暴露和与之相关的副作用，患者随机分为5 d治疗组和14 d治疗组，治疗方案分别为泼尼松40 mg/d 5 d联合安慰剂 7 d和泼尼松40 mg/d 14 d，接下来随访180 d，短程组和常规组各有56 (35.9%) 和57 (36.8%)到达主要治疗终点，180 d内复发率估计值分别37.2% (95%CI29.5%～44.9%)和38.4% (95%CI30.6%～46.3%)；距离下一次急性发作时间分别为43.5 d(IQR，13～118)和29 d(IQR，16～85)，结果证明短程治疗组治疗效果不劣于常规治疗组。

Walters等[17]检索了Cochrane Airways Group Register of Trials(-2011)，Cochrane Central Register of Controlled Trials(-2011)，MEDLINE (1950～2010),EMBASE (1980～2010)数据库和文章的参考文献，共找出7篇符合要求的文献研究，2篇全文发表和5篇摘要发表，作者比较了短期疗程(<7 d)和稍长疗程(7～15 d)的疗效，在三个研究中(n=146)，疗程对治疗失败风险的影响不大，但是由于置信区间较大，无法得出其等效结论(OR=0.82,95%CI0.24～2.79)，在另四个研究中，FEV1在两组疗程中也变化不大，短期疗程FEV1为-0.07 L(-0.19～0.05 L)；稍长疗程FEV1为-0.02 L(-0.10～0.06 L)。该文未得到充足的数据来得出一个关于激素在AECOPD的最适疗程的结论。

由此可见，长疗程并不增加疗效，但费用、不良反应可能增加。目前，各研究关于疗程长短倾向于14 d以内，但14 d内的最佳疗程是多少并无定论。各指南未建议如何根据疾病严重程度决定疗程长短，关于这方面的问题还需更多大型临床对照试验来探索。

2.3给药方式 在现有的研究中，关于激素在AECOPD的给药方式主要是全身给药(口服或静脉给药)与雾化吸入的比较，而关于口服与静脉给药比较这方面的文献研究比较少。

De Jong等[18]比较口服和静脉给予泼尼松龙对AECOPD住院患者的疗效，研究结果表明，口服治疗组对比静脉推注治疗组，90 d内治疗失败率为56.3% vs 61.7%；住院时间分别为(11.2±6.7) d、(11.9±8.6) d，FEV1和生活质量测定则无显著性差异。口服治疗不劣于静脉推注治疗。

Maltais等[19]验证了布地奈德是否对AECOPD的患者有效，患者随机分为三组：吸入布地奈德组(n=71)，口服泼尼松龙组(n=62)和安慰剂组(n=66)，到第3天的FEV1改变值，布地奈德组与安慰剂组FEV1差值为0.10 L(0.02 L，0.18 L)；泼尼松龙组与安慰剂组FEV1差值为0.16 L(0.08 L，0.24 L)；布地奈德组与泼尼松龙组FEV1差值为-0.06 L(-0.14，0.02 L)。吸入布地奈德和口服泼尼松龙FEV1改善明显强于安慰剂组，而吸入和口服之间对FEV1的效果无显著性差异，症状改善情况和住院天数，三组之间无显著性差异。

Gunen等[20]研究了吸入布地奈德在AECOPD患者的作用，患者随机分为静脉推注泼尼松龙组(40 mg/d，n=40)，吸入布地奈德组(1.5 mg/d，n=420)和安慰剂组(n=39)，疗程为15 d，两组阳性治疗组的氧饱和度(SaO2)、氧分压(PaO2)、FEV1和用力肺活量明显高于安慰剂组，但静脉推注和吸入之间无显著性差异，第10天或15天后的出院率和1个月内的复发率或再住院率，三组患者无显著性差异。

Ställberg等[21]研究AECOPD患者吸入布地奈德/福莫特罗与口服泼尼松龙加吸入福莫特罗疗效对比，109例患者随机分为A组(吸入布地奈德/福莫特罗320/9 μg/d，共2周，n=55)和B组(口服泼尼松龙30 mg/d联合吸入福莫特罗9 μg/d，共2周，n=54)，2周后，两组均接受吸入的布地奈德/福莫特罗320/9 μg/d，12周，非劣性检验参数设定为10%，结果发现，A组FEV1改变值的97.5%置信区间下限大于B组的90%，A组疗效不劣于B组，症状、治疗失败率和生活质量，两组无显著性差异。

以上这些临床随机对照试验可以看出，雾化吸入治疗和全身给药在改善呼吸道阻塞方面效果相当，有关研究还表明雾化吸入比全身给药更少发生高血糖等不良反应，暗示了雾化吸入可能是全身给药的替代治疗。

3 小 结

虽然各指南都有推荐激素在AECOPD的应用，但其最佳的剂量、疗程和给药途径并不十分明确或有争议，该文收集多篇关于激素在AECOPD应用的文献，这些文献在疗效、剂量、疗程和给药方式等方面做了大量的随机临床对照试验，从这些文献中可以知道，低剂量短疗程口服或静脉给予激素是当前各国指南推荐和医师临床治疗的共识，然而其具体的剂量和疗程并无一个定论；雾化给药虽然效果与全身给药相当，但其远期效益仍未明确，这些问题仍需未来大量询证医学来进一步研究。

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