乳腺癌放疗导致心脏损伤的相关研究进展

盖 凯(综述)，鄂明艳(审校)

(哈尔滨医科大学附属第三医院放疗四科,哈尔滨 150086)

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，而且是女性死于癌症的首要原因[1]。随着乳腺癌患者的生存期得到了极大改善，而且一项关于早期乳腺癌的随机研究证明,放疗导致的心脏不良效果几乎抵消了总体生存获益[2]，再者由于许多心肌毒性药物的广泛应用[3]，放疗引起的心脏损伤更应得到广泛的重视。该文试图对既往的放疗导致心脏损伤的相关研究进行归纳，并在此基础上，对未来的研究方向进行展望。

1 放射性心脏损伤的临床表现

放射性心脏损伤包括急性或迟发性心包炎，心包及心肌的全心炎，心肌电传导障碍，冠状动脉损伤疾病，心脏瓣膜功能不全等[4]。一般的急性反应都可以自发地解决，与晚期损伤并无相关性，所以晚期损伤对于患者来说更为重要[5]。

心肌损伤的症状往往较重，且类似于缩窄性心包炎或者严重心力衰竭的临床表现[5]。这种临床表现往往在放疗后许多年才会出现，但是实际上，心肌收缩和舒张功能受损的亚临床表现在放疗后一年即已经存在[6]。

冠状动脉损伤可能是放疗后心脏病发病率升高的关键环节。冠状动脉损伤的临床表现与特发性冠状动脉疾病并无明显差异，除了其无症状性心肌梗死的概率较高；心肌梗死后的无症状可能是由于心脏内部及周围的神经末梢受损，降低了对疼痛的敏感性[5]。乳腺癌术后放疗，尤其是左侧乳癌，冠状动脉的左前降支通常都会包括在高剂量体积内，因此该血管也成为最容易受到放疗损伤的血管[7]。

2 病理学的损伤过程及机制

Darby等[8]认为放射治疗时的治疗剂量并不会直接导致心肌细胞受损，放疗后心肌细胞间质的非特异性纤维化是作为微循环系统受到辐射损伤后做出的反应性修复。首先血管内皮损伤(急性内皮细胞肿胀)导致的急性炎症反应作为被激活的凝血机制导致纤维蛋白沉积；在炎症过程中，活化的巨噬细胞和单核细胞分泌多种细胞因子，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6、单核细胞趋化因子及后来的血小板衍生的生长因子和转化生长因子β[9]。然后是内皮细胞增生并导致心肌血管管腔狭窄阻塞。最后，血管管腔的进一步阻塞以及白色血栓及透明血栓形成，导致心肌细胞缺血死亡。由于心肌细胞没有分裂能力,最终凋亡的心肌细胞被纤维组织取代，从而导致充血性心力衰竭[10]。

荷兰癌症研究所与荷兰心血管病研究所联合进行的一项实验[11]发现，使用一种研究动脉粥样硬化的转基因小鼠模型(该小鼠6～12个月龄时会自发出现动脉粥样硬化)进行放疗，8 Gy剂量可以加速小鼠动脉粥样硬化斑块形成，且形成的斑块为更加不稳定的炎性斑块，更易破裂而导致血栓形成。

3 风险因素及相应的干预措施

与放疗导致心肌损伤相关联的因素主要有心脏被照射的体积及剂量，放疗总剂量，单次剂量，心肌毒性药物的应用，其他导致心脏病的相关因素等。

3.1心脏受照射的体积及剂量 一般认为，放疗损伤程度与放疗总剂量有关，心血管损伤的发病率及其程度与心脏受照射体积亦相关[12]。

现代放疗技术，包括调强放射治疗、呼吸门控技术以及螺旋断层放疗等均可以降低心脏受照射的体积及剂量[13]；而内乳区放疗本身会大大增加心脏受照射的体积及剂量[14]。另外，Schultz-Hector等[15]证实由于左侧乳腺癌放疗时心脏接受更高的剂量，导致左侧乳腺癌放疗后放射性心脏损伤的患病率高于右侧,而Bouchardy等[16]发现原发灶位于内象限的较之外象限有同样现象；而且有统计研究证实全乳切除手术后的放射治疗增加心血管疾病死亡的风险约2倍，而保乳手术后放疗并未增加心血管疾病死亡风险[17]。

Taylor等[18]通过统计丹麦和瑞典1977～2001年左乳癌放疗患者病例得出结论，即与心脏平均受照射量为5 Gy相比，心脏平均受照射量为5～14 Gy或15+Gy的心脏病风险分别增长了15%和108%。但D′Errico等[19]认为与心脏平均受照射量相比，较小体积的心脏受到较高剂量的照射与放射性心脏损伤的发生关系更大。然而，心脏的哪一部分是最易受损伤的，而且可以作为心脏耐受剂量参考点仍然是未知的[20]。

3.2单次分割剂量 黄义文等[21]研究显示，在乳腺癌术后放疗中采用加速超分割照射的病例均出现心电图异常，与常规分割组相比较明显增加。

3.3心脏毒性药物的应用 现代乳腺癌辅助化疗方案中常包含蒽环类药物，而且在使用蒽环类化疗药物的基础上，放疗可使充血性心力衰竭的相对危险度增加2～6倍[22]。右丙亚胺是一种抗蒽环类药物心脏毒性的抗自由基制剂[23]，但其对放射治疗相关性心脏损伤的保护作用尚未获得证实。另外一种心脏毒性药物是曲妥珠单抗，最近，有研究证实表皮生长因子受体通路在放射性心肌损伤中扮演了重要角色，该研究者认为放疗前后的针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗可能会加重放射性心脏损伤[24]。更有意思的是，众所周知，他莫昔芬可以降低冠状动脉心脏病的风险，但是对放疗引起的心肌灌注缺损却有不利影响[25]。氨磷汀、甲巯丙脯酸、甲泼尼龙和布洛芬的动物实验结果显示，这些药物对放射性心脏损伤可提供一定的保护作用[20]。

3.4传统心血管疾病危险因素 预先存在的“传统”心血管疾病的危险因素，比如吸烟、肥胖、高血压、心肌缺血等，同样被认为是放疗导致心脏损伤的危险因素[26]，然而年龄对于放射性心脏损伤的影响却仍存在争议[20]。

4 评价办法

鉴于放疗导致心脏病的分类较多，临床表现差异性较大，迄今为止，并没有一项标准的临床检查办法。应用心脏生物学标志物检测早期心脏损伤显示出敏感性优势。联合肌钙蛋白、脑钠肽、胱抑素C和C反应蛋白这4项生物学标志物，并结合其他已知的心脏疾病危险因素所建立的预测模型，可以有效地预测人群中的心脏事件死亡风险[27]。另外，心脏放疗后心输出量并没有渐进性的降低，心脏放疗后心脏功能通过代偿，维持心输出量稳定，直到心力衰竭出现时，左心室射血分数及心输出量才会出现突然下降[28]。表明心输出量并不是一个评价亚临床辐射损伤的安全标准。近年来开展的超声心动图应变率成像[29-31]以及单光子发射计算机断层成像术[32]在该病诊断中也具有一定的临床意义。

5 结 语

放疗对心脏的不利影响是有据可查的，改进的放疗技术可以大大减少乳腺癌患者放疗后心脏病风险。然而在大部分病例中，心脏前壁暴露在放疗野内是不可避免的。放疗导致的心脏损伤临床研究面临的主要问题是该病的潜伏期极长。了解放疗导致心脏损伤的机制、临床表现、干预措施等，有助于帮助临床决策者优化乳腺癌患者的治疗方案，并对于改善患者的预后、保护患者后续的心脏功能是非常重要的。但是由于该病的基础研究仍较少，迄今为止缺乏针对性治疗办法，这就需要更多的细胞和分子水平的研究来寻找解决这些问题的办法。

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