抗功能性消化不良的治疗靶点

石起璘,马晓慧,颜璐璐(综述),孙鹤※(审校)

(1.天津大学药物科学与技术学院，天津 300072； 2.天津天士力集团研究院药理与毒理研究所，天津 300410)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)，指一类病因未明、无器质性或全身性疾病的慢性持续性或反复发作的上腹部症候群,常伴有上腹部隐痛、不适、饱胀、嗳气、食欲不振和恶心等消化道症状。罗马Ⅲ标准将FD分为餐后不适综合征和上腹疼痛综合征[1]。FD是一类严重影响患者生活质量的身心疾病,人群发病率为19%～41%，平均32%；国内为18%～45%，占消化门诊的20%～40%[2]。近年来对FD的研究综述主要集中在临床预防、诊断和治疗方面，尚未见文献系统报道抗FD的作用靶点。根据目前已报道的研究热点，对涉及到的抗FD的治疗靶点进行分析总结，为新药研究提供理论指导。

1 胃肠运动障碍

胃肠运动障碍是FD的主要发病机制，30%～80%的FD患者胃排空延缓[4]。胃肠道的多元细胞和神经递质、肽类激素、单胺类物质及生长因子等多种调节分子决定了其受体的多样化。空腹和餐后胃肠运动模式的多样性及神经与肽类调控的复杂性要通过神经元和神经纤维及平滑肌细胞上的受体才能产生效应[5]。

1.15-羟色胺受体 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一种重要的神经递质，参与多种行为，人体内95%的5-HT在胃肠道的肠嗜铬细胞及肠神经元中合成[6]。5-HT所呈现的生物效应均需通过与效应组织或细胞上的不同受体结合而启动,其生理功能多样化与其受体存在多型性有关。5-HT受体家族庞大，目前已发现至少存在7种亚型，15种亚亚型。其中与胃肠疾病密切相关的有5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4及5-HT7，也是近几年来关于FD研究最为广泛的一类靶点。

1.1.15-HT1p受体 近年来研究表明，5-HT1p(p指该受体的一类亚型)受体广泛存在于食管-胃-肠黏膜下、平滑肌细胞及肌间神经丛的神经元和神经纤维。其激动剂的作用机制可能为增加下食管括约肌的压力或者参与通过NO途径引起近端胃的舒张[5]。Tack等[3]报道舒马曲坦具有很好的抗FD疗效，静脉注射后可明显消除FD患者早饱感症状，作用机制为选择性激动中枢和周围5-HT1p受体，恢复神经调节反射,增加适应性松弛。但Houghton等[7]报道舒马曲坦同时延缓胃肠固液体物质的排空，这一点从理论上反而诱发FD，故其作用机制还需进一步研究。

1.1.25-HT2B受体 5-HT2B(B指该受体的一类亚型)受体是一种G蛋白偶联受体，主要分布在结肠纵、环形平滑肌和肌间神经丛。已有研究证实，5-HT与5-HT2B受体结合能够收缩人类结肠组织的平滑肌,其受体拮抗剂能降低大鼠的内脏高敏感性[8-9]。

1.1.35-HT3/4受体 5-HT3/4受体在胃肠道分布最为广泛，研究也最为广泛深入。胃肠神经元、胃肠平滑肌细胞、胃肠上皮细胞中均有分布[10]。5-HT3受体激活后可介导胃肠反射，在调节胃肠感觉和分泌中起着极其重要的作用；而5-HT4受体激活后可引起结肠近端收缩和远端松弛从而介导蠕动反射，同时还可以通过激活肠神经元释放乙酰胆碱等兴奋性神经递质作用于胃肠道平滑肌[11]，从而促进胃排空。

1.1.45-HT7受体 最新发现的5-HT7受体，广泛分布于中枢神经系统及消化道。从离体水平上，Martínez等[12]认为5-HT7受体可调节人结肠和豚鼠回肠平滑肌松弛；Tulahar等[13]报道其具有抑制肠蠕动功能。近年来对整体器官水平研究表明黏膜受刺激后肠嗜铬细胞释放5-HT，通过5-HT7受体激活抗透明质酸酶神经元，依次激活下行(包括5-羟色胺能神经元)，导致平滑肌松弛，并且5-HT7受体可偶联腺苷酸环化酶，调节单磷酸腺苷的合成而直接导致平滑肌松弛[14]。

1.2多巴胺受体 近年来多巴胺及多巴胺受体系统已成为研究热点。多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用,多巴胺受体为七个跨膜区域(72GM)组成的G蛋白偶联受体家族。现今发现的多巴胺受体有五种：D1、D2、D3、D4、D5，其中D1、D5为D1样受体，激活后升高细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平；D2、D3、D4为D2样受体，激活后降低细胞内cAMP水平。有研究表明，多巴胺能够作用于整个胃肠道，对不同部位发挥不同的调节作用。但主要作用为松弛胃部平滑肌，加强胃容受性舒张,减低胃内压，此外抑制胃体及胃窦的推进运动,使幽门收缩,延迟胃排空[15]。多潘立酮即为选择性阻断多巴胺2受体，作为一种促动力剂，在抗FD方面已取得较好的临床疗效。

2 脑肠肽等胃肠激素与NO异常

2.1脑肠肽对胃肠道的作用 脑肠肽是指在胃肠和神经系统双重分布的一些激素，如胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、胃泌素、胃动素、高糖素、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related protein，CGRP)、神经肽Y、神经调素K、神经降压素、阿片肽、促胰液素、生长抑素、K物质、P物质和血管活性肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)等。这些物质的靶位点是胃肠平滑肌细胞表面的特异性受体，属于G蛋白偶联家族，具有高特异地识别和结合低浓度肽的特点,且通过不同信号途径发挥调节作用。下面对目前研究较为深入的一些受体进行归纳。

2.1.1CCK受体 CCK受体分布以胰腺和胆囊为主，分为两型：CCK-AR(CCK-1R)和CCK-BR(CCK-2R)，肠道中和神经中的CCK通过不同的途径均能对人的摄食行为和胰腺活动进行调控[16]。

2.1.2胃动素受体 胃动素是一种由22个氨基酸组成的脑肠肽，因能通过体液刺激胃运动,被命名为胃动素，目前已经证实胃动素受体是一种G蛋白偶联受体，是具有庞大复杂体系的受体家族，且与胃肠动力密切相关，Yogo等[17]发现，使用促胃动素药物增加血浆胃动素浓度能改善FD。而另有研究证实，5-HT在发挥促进胃排空功能的同时，血浆胃动素水平也在增加[18]。这表明胃动素在发挥抗FD的作用方面可能比5-HT更为直接。此外，大环内酯类药物代表红霉素，也是通过激动胃动素受体用于临床胃肠道疾病的治疗，但由于其抗菌活性，仅在其他药物不能耐受或无效时使用[19]。近年来胃动素相关肽又成为新的研究热点[20]，是一种表现出与胃动素相同生物活性但药效团完全不同的内源性配体，在人体内通过与生长激素促分泌素受体-RⅠa结合发挥作用,亦属于G蛋白偶联受体家族。

2.1.3胃泌素受体 胃泌素由消化道A细胞分泌，能促进新生动物胃内酸性环境的建立，促进胃、十二脂肠发育。研究表明，胃泌素受体能介导胃酸分泌、类肠嗜铬细胞释放组织胺和收缩平滑肌作用且胃泌素和胆囊收缩素具有相似的起源和若干共同特征，故胃泌素受体对胃泌素和胆囊收缩素的亲和力大致相等。另有报道，表明胃泌素的生物效应主要通过胆囊收缩素2受体介导[21-22]。

2.1.4生长抑素受体 生长抑素主要分布于下丘脑，对胃肠道具有广泛的抑制作用。研究发现FD患者的生长抑素显著高于正常人群，导致胃排空延迟[23]。生长抑素受体广泛分布于消化道，生长抑素受体2是与功能性胃肠疾病最密切相关的亚型。其抑制剂可以调节内脏高敏感性以及促进胃肠道腺体的分泌及小肠蠕动[24]。

2.1.5VIP受体 VIP是在胃肠道发现的一种二十八肽、能够促进肠液分泌、同时抑制胃酸分泌及消化道平滑肌收缩的多肽。现代分子生物学方法证明,该类受体有两种亚型,即VIP1和VIP2型受体。两者的药理学活性有所差异，但其发挥作用的机制均主要为cAMP依赖的蛋白激酶途径：激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP,cAMP随之激活cAMP依赖性蛋白激酶A，cAMP依赖性蛋白激酶A又可使胞内多种蛋白质磷酸化,产生生理效应[25]。

2.1.6P物质受体 P物质是一种重要的兴奋性胃肠肽,广泛地分布于肠神经系统和整个胃肠道,以激素和神经递质的形式参与胃肠运动的调控。朱金照等[26]研究了砂仁对大鼠FD的作用机制，发现砂仁提取物可促进P物质的释放，与其改善大鼠FD的胃排空有一定关系。同时，中枢端和外周端末梢释放的P物质与受体神经激肽1受体结合与焦虑症、抑郁症等精神疾病相关，这也是FD的重要发病因素之一。但另有不同报道表明，P物质是内脏感觉过敏产生和传递的关键性神经递质，导致内脏感觉过敏的形成[27]。故其与FD的关系有待进一步研究。同时，中枢内P物质与受体神经激肽结合所介导的神经调节通路成为抗抑郁的新策略。

2.1.7CGRP受体 CGRP是人类利用基因重组技术发现的第一个活性多肽,其受体多分布于哺乳动物的食管下括约肌、胃肠平滑肌及消化道黏膜层等部位。研究表明，CGRP能够抑制胃酸的分泌、增加胃黏膜血流、减缓胃肠运动、抑制炎症反应、拮抗自由基损伤及调节胃肠激素的分泌等方面保护胃肠道功能[28]。同时，动物实验也证实,CGRP和CGRP受体拮抗剂可调节消化道的内脏感觉功能[29]。

2.2NO对胃肠道的作用 1980年，Furchaout等[30]发现NO具有松弛血管平滑肌的作用,是一种非常重要的新的细胞信使分子和效应分子。近年来NO与FD的相关性研究也较为深入，相关研究表明NO具有降低胃窦动力、缓解胃容受性舒张功能障碍和促进胃排空等生物活性[31]。在NO的信号通路中，上游靶标包括一氧化氮合酶，下游靶标包括鸟苷酸环化酶和核因子κB，前者可以提高3′,5′-环一磷酸鸟苷水平，后者在诱导型一氧化氮合酶基因表达作为重要的转录因子。开发这些靶点的抑制剂或激动剂不仅能很好地阐明NO信号通路作用机制，也是开发NO引起的疾病治疗药物的重要思路。

3 幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌作为消化道的主要致病菌，在FD的发病中的作用一直具有争议性。目前，王晨泉[32]在消化性溃疡的研究中已从微生物的合成代谢途径方面对幽门螺杆菌的重要靶点进行了深入的研究，整理的结果包括传统抗菌靶点(青霉素结合蛋白、50s核糖体蛋白等)及特有的代谢途径涉及到的一些关键酶，如多肽脱甲酰化酶、羟脂酰-酰基载体蛋白脱水酶、莽草酸激酶、二氨基庚二酸脱羧酶、酰基载体蛋白-酰基转移酶、胸苷酸合成酶、D-Ala-D-Ala(D-alanine-D-alanine ligase)连接酶、酰基载体蛋白、莽草酸脱氢酶、CGS(Cystathionine γ-synthase)，并且国内外报道已经发现了针对这些靶点的抑制剂或激动剂。

4 胃 酸

学界公认胃酸是消化性溃疡的第一元凶，而部分FD患者的症状特点类似消化性溃疡,临床上使用黏膜保护剂等抗酸治疗也取得了一定的抗FD疗效，尤其适用于以腹痛为主的患者[33]；针对胃酸分泌的靶点主要包括质子泵抑制剂和H2受体阻断剂，其疗效不如促动力剂，常与促动力药合用达到最佳的治疗目的。近年来临床有使用性激素类药物治疗消化道疾病，其作用机制可能为抑制胃酸的分泌[34]。

5 精神心理因素

研究表明多数FD患者有心理障碍，而器质性消化不良心理障碍发生率只占少数[35]。因此认为应激状态会抑制正常人胃窦动力和延缓胃排空。由于FD的症状多变，单一的治疗手段难以实现根治，因此辅以精神心理方面的治疗越来越受到重视。调查显示在符合FD诊断标准的病例中31.7%(59/186)的患者有抑郁情绪[36]；而另有报道用安慰剂治疗FD,其有效率40%～60%[37]。故近年来部分学者认为抗抑郁药和心理治疗可能是解决问题的关键之一,Tanum等[38]报道,用四环类抗抑郁药米安舍林治疗症状超过一年的顽固性功能性胃肠病,疗效显著；尹燕华等[39]研究证实了抗抑郁药物氟哌噻吨美利曲辛片对FD患者的康复有显著疗效，值得推广。目前对抗抑郁的靶点研究也相对深入，除5-HT受体、多巴胺受体、P物质受体，还包括N-甲基-D-天冬氨酸受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体、促肾上腺皮质激素释放因子1受体、褪黑素受体1和受体2、磷酸二酯酶4抑制剂及抗凋亡蛋白Bcl-2调节剂[40-42]。

6 其他靶点

近年来大麻素被发现具有调节胃肠功能的作用，其受体大麻素受体1是一个潜在靶点[43]。20世纪60年代国外提出了嘌呤受体的概念，并分为P1和P2,广泛分布于胃肠道。其中P1以腺苷为配体,P2则以ATP/ADP为配体。嘌呤能信号的药理学复杂，但已被证实在胃肠道平滑肌的收缩和舒张中发挥着重要作用，也广泛涉及到众多复杂胃肠疾病的治疗，尤其是P2受体已经取得了较大的研究进展[44]。另有资料证实，肠道动力的产生依赖于肠道神经元的发育，而神经元的发育又依赖于神经营养因子及其受体在肠道的表达；同时还能调控神经递质的表达[45-46]。经典的神经生长因子即为其家族重要成员之一，神经营养因子受体，又称p75蛋白，被发现能够识别该家族所有成员并与之结合。其与胃肠道如此密切的关系随着神经生物学的进展将会得到重视及更深入的研究[47]，此外胆碱酯酶、酪氨酸磷酸酶、单胺氧化酶及κ-阿片受体等具有多重生物学效应的物质及靶点也不容忽视。

7 结 语

FD具有复杂的发病因素及作用机制。据统计，该病在国内人群的发病率为20%～30%[48]。患者所面临的生活家庭等各方面压力和不健康的生活习惯是重要的诱因。近年来，临床多采用藿香正气水、四逆散(散剂)合乌梅丸(丸剂)等复方中药进行治疗并取得了显著疗效，这与中药多组分多靶点协同作用的特点一致，而国内尚有更多丰富的经验方可取。但由于作用机制和药效物质基础不明确，目前药物产生的不良反应及治愈后的高复发率使得FD的治疗陷入瓶颈。因此，通过整理已有报道的相关靶标逆向去进一步探讨和明确FD的作用机制，为新药研究提供理论指导,还需要不断的实践和探索。

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