急性放射性食管炎的治疗进展

杨会彬，范丽霞综述 崔桂敏审校

综 述

急性放射性食管炎的治疗进展

杨会彬，范丽霞综述 崔桂敏审校

食管炎,急性; 放射性；治疗；综述

急性放射性食管炎是指在肺癌、食管癌等放射治疗时，由于食管处在照射野之内，随着治疗剂量的增加食管受到不同程度照射损伤的临床病症[1]。食管黏膜属于更新较快的组织细胞类型，其鳞状细胞上皮对放射线作用较敏感，因此属于胸部肿瘤治疗中剂量限制性急性反应组织。根据WHO放射治疗肿瘤协作组(RTOG)和美国国立癌症研究所(NCI)制定的放射反应(损伤)划分标准，开始放疗后90 d内发生的反应，定义为急性反应；90 d后出现的放射反应称为后期放射反应[2]。急性放射反应一般发生发展较快，临床表现明显，易于发现，通过积极预防或治疗，绝大部分可以修复；而后期放射反应很难早期发现，因治疗不及时，难以完全修复，而出现组织纤维化，不同程度地影响组织器官的结构或功能。现对急性放射性食管炎的研究及治疗进展综述如下。

1 急性放射性食管炎的概况

1．1 发病机制 放射治疗及放射损伤的物理基础是电离辐射。电离辐射对任何生物体的照射将启动一系列时间差异非常大的变化过程。这些过程可分为3个阶段，第一阶段为物理阶段，包括带电粒子和构同组织的原子之间的相互作用，一个高速的电子通过DNA分子只需要10-18s，而通过一个哺乳动物细胞则用10-14s，一个直径10 μm体积的细胞，每吸收1 Gy的照射剂量将发生超过105次电离；第二阶段为化学阶段，电离发生后受损伤的细胞成分起快速的化学反应，化学键的断裂和因破坏而形成的自由基参与一系列的反应，最后导致电子负荷平衡重建；第三阶段为生物阶段，在电子平衡重建过程中，引发一系列酶链反应，致使大部分损伤修复，仅少数损伤不能修复，恰恰是这些不能修复的损伤最后导致细胞死亡[2]。

1.2 病理改变 临床观察研究表明，放射损伤多在常规照射(每次2 Gy)后第2、3周出现，即剂量达20～30 Gy时。超分割照射或化疗后患者可能出现偏早。沈莉等[3]在放射性食管炎动物模型建立时发现，给与大鼠上段食管22 Gy的单次大剂量照射，1周后即出现放射性病理改变，且放射损伤的发生率与放射剂量呈正比， 2周后食管黏膜出现非细菌性的炎性渗出、充血、水肿，3周后表现为食管上皮细胞的坏死、脱落，以及渗出和糜烂。以后随着时间的推移，表现为黏膜上皮萎缩，黏膜下组织纤维化，从而出现食管狭窄，重者完全梗阻。

1.3 临床表现 根据不同时间食管放射损伤的病理改变不同，其临床表现亦有所不同。当食管受常规照射1周后，黏膜即出现不同程度的水肿、充血，表现为进行性加重进食困难；当照射第2周后，食管黏膜上皮开始坏死、脱落，表现为胸骨后烧灼不适、进食哽噎、进食时疼痛等，尤其是进食较硬或刺激性食物时症状更为明显；上述症状可持续2～3周，随着食管黏膜的自我修复，吞咽疼痛可有减轻；但随着放射剂量的增加，放射损伤可再次加重，吞咽疼痛再次出现，一直持续至放疗结束后1～2周，待食管黏膜再修复后缓解[2]。在此期间，或因食管本身病变，或因放射性食管炎疼痛不适，进而影响进食水，患者摄入不足，轻者引起体质量下降，机体抵抗力减低，重者引起严重营养不良，甚至影响食管癌患者溃疡修复，引发食管瘘、呕血、食管气管瘘等严重合并症，危及生命。

1.4 诊断及分级

1.4.1 诊断：放射性食管炎的诊断主要依据临床表现以及食管造影、食管镜、病理学等其他辅助检查。

当胸部肿瘤患者常规放疗时间1周以上时，出现胸骨后烧灼不适、烧心、返酸、嗳气、呃逆等不适，即表明出现轻微放射性食管炎；随着放疗时间的延长和剂量的递增，食管黏膜损伤进行性加重，患者出现局部疼痛，并且进食时疼痛加重，或出现进食困难，以进刺激性食物时明显，这一般发生在放疗第2～3周，剂量约为20～30Gy；同时患者可因进食减少而出现体质量减低。重者可出现食管溃疡出血或食管瘘的相关临床表现。

直接无创的辅助检查为数字化食管造影，在放疗开始后第2～3周即有所表现[4]：受照射食管钡剂通过受阻，黏膜充血水肿，皱襞变得增粗而不规则，甚至黏膜像出现大小不等的毛刺等。

沈莉等[3]创建的动物模型表现为：肉眼可见病变区黏膜红肿，有时可见明显糜烂，黏膜表面不光滑；显微镜下观察可见血管充血，食管上皮部分坏死脱落，上皮脱落的范围和深度随剂量增加而增大；固有层、黏膜下层有大量炎细胞浸润，炎细胞以中性粒细胞为主；更严重时，肌组织、外膜也有炎细胞浸润。放射性食管炎的病理学改变，与动物模型相类似，活检病理为非特异性炎性反应。

1.4.2 分级：WHO、肿瘤放射治疗协作组(RTOG)及美国国立癌症研究所(NCI)等研究组织，相继发表了各自急性放射反应的评分标准，并在应用实践中不断补充和完善。1997年NCI发表了修订后的“常见毒性反应标准(CTC)2.0版”，该标准现已被各国临床组织广泛接受并采用。见表1。食管镜下放射性食管炎的分级，多采用Kuwahata评分系统：0级为正常的食管黏膜；1级为黏膜红斑；2级为黏膜糜烂、脱落；3级为黏膜溃疡、出血、狭窄。

2 急性放射性食管炎的治疗

2.1 西医治疗 对于急性放射性食管炎，西医认为主要原因为食管黏膜的充血、水肿、渗出及糜烂[3]。目前比较公认的治疗是出现放射性食管炎初期即口服药物合剂(硫酸庆大霉素24万U+醋酸地塞米松10 mg+2%利多卡因30 ml +生理盐水500 ml)，其作用机制为：氨基糖甙类抗生素庆大霉素具有杀灭局部细菌的作用，醋酸地塞米松对所有原因所致的细菌性及非细菌性炎性反应具有非特异性抑制作用，致使食管受损细胞充血、渗出减少，而利多卡因作为局部黏膜麻醉药物，具有起效快、作用时间长等作用，可缓解放射性食管炎的局部疼痛症状。付英秀等[5]利用口服甘露醇合剂(甘露醇、庆大霉素、利多卡因、地塞米松、维生素B12)治疗放射性食管炎，试验组完全缓解率74.29%(12/35)，部分缓解率25.71%(9/35)；而对照组完全缓解率32.76%(19/58)，部分缓解率63.79%(37/58)差异有统计学意义(P<0.05)。魏洁等[6]对52例出现急性放射性食管炎患者随机分组，分别给予口服甘露醇合剂加静脉滴注爱维治和口服甘露醇合剂加静脉滴注抗生素，均取得良好效果，完全缓解率及部分缓解率分别为74%、33%和26%、64%差异有统计学意义(P<0.05)。魏鹏飞等[7]利用口服庆大霉素、普罗卡因、维生素B12治疗放射性食管炎亦取得良好效果，治疗组总有效率达到81.8%。刘晓艳等[8]利用静脉滴注小牛血去蛋白注射液治疗食管炎获得满意效果，治疗组显效率31.9%，有效率65.2%，无效率2.9%；而对照组显效率仅17.6%，有效率42.6%，无效率38.7%差异有统计学意义(P<0.05)。王小博等[9]利用静脉注射用复合辅酶来减轻放射性食管炎，治疗组发生率仅15.0%(3/20)，对照组则高达35.0%(7/20)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。胡靖等[10]利用口服重组粒细胞刺激因子治疗放射性食管炎，结果试验组35例，显效率(25.7%)9/35，总有效率82.9%(29/35)，对照组37例，显效率13.5%(5/37)，总有效率56.8%(21/37)，2组差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 中医治疗 中医认为，放射线属火热毒邪，损伤人体，侵犯肺腑，津伤血燥，胃失和降，以致淤血内阻，食物难入。目前中医治疗急性放射性食管炎多采用清热解毒、养阴生津、清热祛湿、活血化瘀等方法。

2.2.1 自拟方: 陈大春等[11]利用自拟中药利咽方防治放射性食管炎28例，取得满意疗效，方剂组成：玄参、沙参、麦冬各15 g，金银花、野菊花各12 g，茯苓12 g，马勃、射干、牛蒡子各10 g，桔梗9 g，冰片1 g，浓煎成150 ml药汁，每天1剂，分3次温服，治疗组放射性食管炎的发病率及临床分级均较对照组减低(χ2=8.74，P<0.01)。曾柏荣等[12]随机将60例患者分为治疗组和对照组各30例，治疗组应用养阴清热生肌汤(紫草15 g，山豆根15 g、蜂蜜15 g、花粉10 g、白芍10 g、麦冬15 g、石斛15 g、白芨15 g、甘草5 g)防治急性放射性食管炎，观察2组急性放射性食管炎的发生时间、发生率以及伴随症状口干、便秘的改善率，治疗组疗效明显优于对照组。张莉等[13]观察了54例放射性食管炎患者口服复方芍根合剂(组方：山豆根10 g、白芍30 g、玄参15 g、白及15 g、三七3 g、乳香10 g、大黄6 g等)的可行性及安全性，结果中药组痊愈率24.07%(13/54)，显效37.04%(20/54)，无效率38.89%(21/54)，与西药组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2.2 中药注射剂: 复方苦参注射液以苦参、茯苓为主要原料，具有凉血解毒、散结止痛、清热利湿的作用，在肿瘤治疗中能减轻放化疗的不良反应，提高患者机体免疫力。罗社文等[14]利用复方苦参注射液的药理作用防治急性放射性食管炎取得良好效果，使放射性食管炎的发病率减低(对照组31.2%，试验组7.3%)，症状发生时间推迟(对照组12.2 d±2.1 d，试验组18.7 d±1.8 d)，持续时间缩短(对照组21.6 d±3.6 d，试验组14.2 d±3.1 d)。袁春意等[15]利用痰热清注射剂治疗急性放射性食管炎30例，2组比较临床疗效虽未取得显著性差异，但中医症状的疗效比较却有显著性差异，其机制可能为：黄芩具有清热燥湿、泻火解毒作用，熊胆粉、山羊角具有清热解毒、化痰解痉作用，金银花具有广谱抗菌作用。

2.2.3 口服中药制剂: 康复新液是由美洲大蠊干燥虫体提取而成，含有多种氨基酸及表皮生长因子，具有消肿、抗炎、促进细胞增殖修复功效，可加快坏死组织脱落，促进损伤组织修复等作用[16]。马兆明[17]利用康复新治疗后程加速超分割放疗引起的放射性食管炎，治疗组29例，其中I+II级损伤17例，III+IV级损伤12例；对照组24例，其中I+II级损伤7例，III+IV级损伤17例，2组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。刘晓玲[18]利用口服康复新液治疗放射性食管炎40例，临床症状改善总有效率92%，其中1周内显效12例，2周内显效22例，4周内显效30例。吴少兵等[19]利用口服康复新液治疗放射性食管炎60例，根据RTOG关于食管急性毒性评分标准进行分级评分，结果：治疗组治疗前后积分为(1.90±1.15)分和(0.60±0.50)分，对照组治疗前后积分为(1.20±1.16)分和(0.90±0.70)分，2组治疗前后积分变化比较差异具有统计学意义(P<0.05)，提示康复新液可明显改善放射性食管炎的临床症状。

2.2.4 穴位贴敷: 该疗法是以中医经络学说为理论依据，作用机制比较复杂，目前尚不完全清楚。刘谨忠[20]利用药物穴位贴敷防治放射性食管炎取得显著临床效果，对照组40例，给予思密达合剂(思密达30 g、庆大霉素80万U、地塞米松15 mg、蜂蜜200 ml、利多卡因5 ml制成混悬液)，每天1次，2 h内禁食水；试验组在对照组基础上每天应用消炎止痛膏加少许中药材冰片贴敷于足三里、天突、檀中等穴位，均至放疗结束，试验组78.05%维持在0、1级反应，21.95%维持在2、3级反应；而对照组仅52.50%维持在0、1级反应，47.50%维持在2、3级反应，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 中西医结合治疗 张桂香等[21]自拟通膈方联合思密达和庆大霉素治疗放射性食管炎50例，方药组成：半枝莲15 g、板蓝根15 g、紫草15 g、蒲公英15 g、白芨15 g、西洋参10 g、白芍10 g，常规煎煮取汁300 ml左右，于每餐前后1 h各口服50 ml，每天1剂，思密达3 g+庆大霉素4万U+温水30 ml调成稀糊，晚睡前口服，结果急性放射性食管炎的发病率、发生时间、治疗有效率均取得较好疗效，其中2组发生时间分别为放疗开始后(19.1±0.5)d和(14.5±0.4)d，发生率分别为80.0%(40/50)和98.0%(49/50)，治疗总有效率分别为98%和67%(P<0.05)。晋刚等[22]利用康复新液与思密达配成混悬液口服治疗放射性食管炎39例，完全缓解51.3%(20/39)，部分缓解41.0%(16/39)，总有效率92.3%(36/39)，均明显高于对照组40.5%(15/37)、32.4%(12/37)、72.9%(27/37)。

3 问题及展望

食管放射损伤一直是临床医师难以忽视的重要问题。近年来，中医药防治食管放射损伤成为热点，但目前仍存在不少问题：(1)食管放射损伤中医机制众说不一；(2)中医药治疗评判标准不统一；(3)临床试验多以小样本为主，缺乏大规模随机分组研究；(4)目前大多试验多以西药为对照，缺乏标准的中医药对照组；(5)目前研究多以临床试验为主，缺乏客观可靠的理论依据。故目前急需统一建立试验评判标准，进行多中心、大样本、随机双盲的临床试验，并积极运用现有的医疗技术手段探究其药理机制，从众多方剂中遴选出高效低毒的治疗药物，造福患者。

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2014-03-20)