临床药师在ICU开展药学服务的切入点

何 娟，杨婉花

(上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

上海交通大学医学院附属瑞金医院是一所大型综合性三甲医院。多年来，本院重症监护室(ICU)坚持临床药师查房制度，临床药师以其丰富的现代药学知识与医师一起为病人提供和设计最安全、最合理的用药方案，及时对不合理用药提出更改建议, 参与疑难病例用药方案的制订，并对药物治疗过程中出现的药物不良反应(ADRs)进行及时有效的治疗和干预，使本院临床用药更加合理化，增加了医药双方的沟通和互动，确保临床用药安全、有效和经济。现报道如下。

1 针对病人

1.1 了解与掌握病人的既往病史和用药史 例如，女性病人赵某，68岁，体重65 kg，因重症急性胰腺炎(胆源性)收治入院。用头孢哌酮联合甲硝唑抗感染，3 d后体温控制不佳，改为亚胺培南/西司他汀钠抗感染，体温控制可。11 d后体温再次升高，白细胞(WBC)升至19.6×109/L，痰培养和中段尿培养检出屎肠球菌。考虑到病人肾功能不全，给予唑酮类抗菌药利奈唑胺0.6 g，ivgtt，q12 h。该病人因脑梗服用阿司匹林肠溶片导致十二指肠溃疡史，因此密切监测该病人的血常规及皮肤瘀点、瘀斑等症状。10 d后，该病人的血小板从入院时的156×109/L下降到59×109/L。因在利奈唑胺治疗期间，未使用其他有骨髓抑制作用的药物，故考虑血小板下降为使用利奈唑胺所致。文献报道利奈唑胺治疗期间，不仅可出现血小板明显减少，还可同时出现红细胞下降，甚至三系减少[1]。利奈唑胺导致的血小板减少一般为可逆的，停药后即可恢复。针对这些ADRs，药师应重点观察病人的皮肤黏膜出血情况和血常规监测结果，特别是血小板计数，随时报告医师采取相应措施。

1.2 关注特殊病人 药师应特别关注心衰、肾衰、肝功能不全、糖尿病、高血压等各种疾病状态下用药的病人。仍以上述病人为例，该病人因血小板继续减少最终停用利奈唑胺，改用万古霉素抗感染。根据2011版《万古霉素临床应用中国专家共识》，万古霉素临床常规给药剂量为15～20 mg/kg，q12 h～q8 h，或者成人经验性给予1 g，q12 h，并定期监测病人的肾功能。基于万古霉素在组织、体液中穿透性不高，对于严重感染，为使感染灶内药物浓度达到有效杀菌浓度，建议将万古霉素血药谷浓度维持在15～20 mg/L[2]。该病人使用1 g，q12 h，在用第四剂前查万古霉素的谷浓度为27.5 mg/L。调整给药剂量为0.5 g，q12 h，2 d后监测其血药谷浓度为15.2 mg/L，符合目标谷浓度。由于病情需要，临床予以持续静脉-静脉血液透析滤过(continuous vein-vein hemodialysis filtration, CVVHDF)治疗。临床于CVVHDF后即刻抽血测定浓度，但由于CVVHDF可导致严重的血流动力学不稳定，因此建议CVVHDF后6 h，病人血流动力学稳定后，再行万古霉素浓度测定，结果显示谷浓度为14.9 mg/L，基本符合目标谷浓度。药师对此案例的介入，很好地体现了药师参与临床药物治疗，减少或避免ADRs的价值和作用。

1.3 重视病人用药教育 在病房常遇到应用华法林进行抗凝治疗的血栓病人，需告诉病人并使病人牢记华法林与很多药物存在相互作用。可增强华法林作用的药物有阿司匹林、别嘌醇、阿奇霉素、克拉霉素等；而能降低华法林作用的药物有硫唑嘌呤、巴比妥类、卡马西平、环孢素等。中草药及某些食物也可改变华法林的作用效果，应注意对国际标准化比率(INR)进行监测，避免不必要的出血或血栓形成。

2 针对药物

2.1 特殊药品给药方案的选择 例如，阿昔洛韦大部分以原形随尿排出，肾组织浓度约为血药浓度的10倍，且在尿中溶解度很低，易在肾小管析出结晶而导致药物阻塞性急性肾衰。根据国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，因阿昔洛韦不合理应用而引起的急性肾功能损害的问题非常突出，表现为血尿、尿量减少甚至急性肾功能衰竭。因此，对阿昔洛韦等这类药品的ADRs与给药剂量、浓度、给药速度密切相关的药物来说，在严格选取药物的用法、用量(包括用药次数和给药途径)的同时，一定要避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其他肾毒性药物配伍使用。

2.2 针对药物相互作用 例如，肾移植术后病人需终生服用免疫抑制剂，而常用的环孢素、泼尼松等均会导致高脂血症，常需合用降脂药物，如辛伐他汀等。辛伐他汀的常规口服剂量为5～40 mg。辛伐他汀通过CYP3A4代谢，环孢素、伊曲康唑、胺碘酮和维拉帕米等通过抑制CYP3A4活性，减少辛伐他汀的消除而增加肌病的危险，表现为肌肉痛、乏力，并伴随肌酸激酶升高，有时形成横纹肌溶解，伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾衰。因此，辛伐他汀与环孢素同时服用时，治疗的起始剂量为5 mg/d，不应>10 mg/d。对于严重肾功能不全病人(肌酐清除率<30 ml/min)的起始剂量应为5 mg/d，并密切监测。

3 针对ADRs防范

3.1 关注ADRs发生的原因 例如，作者在ICU查房时发现有些重症胰腺炎病人经鼻空肠管滴注肠内营养液(EN)时出现腹痛、腹泻，而EN的这些ADRs常与滴注速度和药液浓度、温度等有关。在减慢滴速，稀释药液浓度或将药液适当加温后，未再出现类似的ADRs。此外，重症病人在选择EN进行营养支持时也非常有讲究，当病人胃肠功能尚可时，选择接近生理渗透压的整蛋白型EN，就比短肽型EN更能减少ADRs的发生；而当胃肠功能欠佳时，则需选择预消化型的EN，减轻病人的肠道负担；当病人心、肾功能不全需限制液体入量时，则应选择高能量密度的EN，以减轻病人的心、肾负担；而当病人患有肺部疾病时，则需选择高脂、低碳水化合物的EN，使二氧化碳的滞留达到最小。

3.2 关注ADRs的早期症状 关注ADRs的早期症状，及早干预，以防止病情进一步发展。以一例泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug resistantA.baumannii,XDRAB)感染的病人为例，该病人应用美罗培南联合替加环素治疗。用药第8天，病人γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总胆红素和直接胆红素升高至72 U/L、17.4 μmol/L和7.9 μmol/L，考虑肝功能受损。第9天上述3项指标进一步升高，分别为104 U/L、31.5 μmol/L和13.5 μmol/L，巩膜黄染，考虑胆汁瘀积性肝功能损害为主。予以查床边B超，排除肝胆疾病。在病人应用的药物中，替加环素有引起胆汁瘀积性肝损害的报道。考虑病人目前鲍曼不动杆菌感染明确，且替加环素治疗有效，暂不停用替加环素。加用腺苷蛋氨酸、苦黄、联苯双酯保肝利胆，继续观察病人肝功能情况，必要时停用替加环素，调整抗菌药物治疗方案。第11天病人肝功能指标持续升高，总胆红素和直接胆红素升高到38.5 μmol/L和16.8 μmol/L，立即停用替加环素，并改用米诺环素治疗。第16天，病人肝功能恢复正常，感染控制良好。

3.3 注意迟发性ADRs 以一例活动性类风湿关节炎病人为例，该病人使用英利西单抗治疗。11个月后病人因发热、乏力、消瘦、咳嗽、咳痰、胸痛再次入院，入院诊断为结核性胸膜炎。考虑病人未接受其他药物治疗，为英利西单抗所致。根据药品说明书，该药导致的迟发性ADRs较多，最严重和最常见的ADRs是感染。因此，药师在融入临床时应注意观察，广泛收集信息，在长期用药实践中发现新的规律性的ADRs。

3.4 重视中药的ADRs 药师发现短期内连续有5例病人服用痔血胶囊后出现谷氨酸氨基转移酶(ALT)升高(>正常值10倍)、总胆红素显著升高，而痔血胶囊说明书中ADRs一栏仅说明：偶有腹痛。查阅文献，发现痔血胶囊导致肝损的ADRs较为常见。因此，判定这5例病人的肝功能损害很可能由痔血胶囊引起。据文献报道，中药所致的肝损伤在临床上较为常见，应引起临床医师的关注[3]。

4 针对医务人员

临床药师需对医务人员提供及时准确的用药信息，优化药物治疗方案。例如，根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，对于XDRAB，可选择舒巴坦制剂联合碳青霉烯类药物治疗。PK/PD研究显示，β-内酰胺类等时间依赖性抗菌药物的给药关键是充分优化细菌暴露于药物的时间，血药浓度高于药物最低抑菌浓度(MIC)的时间(T>MIC)应大于给药间隔的40%～50%，一般采取增加给药次数来达到这一目的。对于高MIC的时间依赖性抗菌药物，应采取持续静脉给药的方法，每天给药一次只能使细菌处于一种亚致死状态，不但影响疗效，而且易导致细菌耐药。而XDRAB多属于敏感性下降的菌株，通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间，如每次静滴时间延长至2～3 h，可使T>MIC延长，显著提高药物治疗效果[4]。

5 总 结

临床药师在个体化给药及临床用药的合理性等方面是临床医师无法替代的，也是医院药学发展的方向。临床药师应更多地从PK/PD角度分析病人用药的疗效及ADRs，重视特殊药物的治疗药物监测，特殊病人的药物剂量调整，重视药物使用中的注意事项和配伍禁忌，优化治疗方案，使临床用药更加安全、有效、经济、合理。

【参考文献】

[1] Garazzino S,de Rosa F G, Bargiacchi O,etal. Haematological safety of long-term therapy with linezolid [J]. Int J Antimicrob Agents, 2007, 29(4)：480-483.

[2] 佚 名. 万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)[J]. 中国新药与临床杂志，2011，30(8)：561-573.

Anon. Chinese experts consensus on clinical application of vancomycin (2011 ed)[J]. Chin J New Drugs Clin Rem，2011, 30(8)：561-573. In Chinese.

[3] 杨婉花，何 娟. 5例痔血胶囊致急性药物性肝损害不良反应分析[J]. 中国药物警戒，2010，7(6)：375-376.

Yang WanHua, He Juan. Analysis of 5 reports of acute liver damage induced by Zhixue capsule[J]. Chin J Pharmacovigilance，2010, 7(6)：375-376. In Chinese with English abstract.

[4] 陈佰义，何礼贤，胡必杰，等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中国医药科学，2012，2(8)：3-8.

Chen BaiYi, He LiXian, Hu BiJie,etal. Diagnosis and treatment of infection induced byAcinetobacterbaumanniiin China and experts consensus[J]. China Med Pharm Sci, 2012, 2(8)：3-8. In Chinese.