对一例经皮冠状动脉介入治疗术后冠状动脉痉挛性心绞痛病人的药学干预

项 蓓，王文欣，谢 芳，邓大明*，李 静

(1.上海市光华中西医结合医院药剂科，上海 200052；2.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032)

冠状动脉痉挛(coronary artery spasm，CAS)是变异型心绞痛等多种缺血性心脏病的共同病理基础之一，还可能导致急性冠状动脉综合征，甚至心脏性猝死，因此控制CAS症状具有重要临床意义[1]。作者参与了1例经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后反复发作CAS心绞痛病人的个体化治疗方案制定，发现临床药物治疗中存在的问题如果及时进行干预，同时对病人进行密切的药学监护和用药教育，有利于保证用药安全、有效。

1 病例资料

病人，男，56 岁，因发作性心前区疼痛3个多月入院，胸痛诱因不典型，胸痛时伴出汗、胸闷，多在晨起时发生，每天发作7～8次，每次持续2～20 min不等。病人在当地医院查肺部CT无明显异常，2013-05-24经冠状动脉造影示：左前降支管壁不规则，近中段病变狭窄80%伴钙化；左回旋支不规则，未见明显狭窄；右冠近端不规则，终端狭窄50%，远端狭窄70%。在复旦大学附属中山医院心血管内科接受PCI，冠状动脉病变处植入3.5 mm×36 mm药物涂层支架(北京乐普医疗器械有限公司)。术后复造影示支架释放满意，心肌梗死溶栓疗法(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流3级。术后常规给予冠心病二级预防治疗，口服阿司匹林肠溶胶囊100 mg，氯吡格雷片75 mg，瑞舒伐他汀钙片10 mg，qd；美托洛尔片12.5 mg，bid；硝酸异山梨酯(消心痛)片5 mg，地尔硫缓释片30 mg，tid。之后仍有胸痛发作，较术前发作时间稍短，好转不明显。该病人既往有高血压史，血压最高达160/100 mm Hg，未用药物控制，无糖尿病史，否认肝炎、结核病等传染病病史，抽烟36年，每天20支，无药物过敏史。2013-06-24在外院做心脏彩超未见明显异常，转诊至复旦大学附属中山医院。入院查体：体温36.1 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压110/70 mm Hg；神志清，精神可；甲状腺正常，胸廓无畸形，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清，心前区无隆起，心界不大，心率80次/min，律齐；腹部平软，肝脾肋下未及；心电图检查结果正常(检查时无胸痛发作) 。入院诊断为PCI术后冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压Ⅱ级(高危)。

2 主要治疗经过和临床药学监护

2.1 病情评估与药物治疗方案分析 该病人于1个月前行冠状动脉造影和支架植入术，目前仍有胸痛发生。由于病人否认消化系统疾病史，因此分析可能心肌缺血没有完全缓解，故择期行冠状动脉造影以明确是否为缺血性胸痛。按照加拿大心血管病学会(Canadian Cardiovascular Society,CCS)对心绞痛的分级标准，该病人心绞痛分级为CCS Ⅳ级，含服硝酸异山梨酯时症状缓解，心肌肌钙蛋白T 0.007 ng/ml(正常参考值为0～0.03 ng/ml)，因此判断其死亡或发展为心肌梗死的危险性为中度。按照《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》(2007年版)，对于不稳定性心绞痛危险分层为中危的病人，应延长住院时间，强化内科治疗。标准的强化治疗包括抗缺血、抗血小板和抗凝治疗。病人反复胸闷，发作时间固定，多于晨起时发生，考虑可能与CAS有关。抗CAS治疗对防治急性冠状动脉综合征也十分重要[2]。

2.2 治疗经过 病人入院后完善相关检查。第1天(d 1)给予抗血小板聚集、稳定斑块、解痉、改善心肌重构治疗，治疗方案：口服阿司匹林肠溶片100 mg，氯吡格雷片75 mg，瑞舒伐他汀钙片10 mg，地尔硫缓释片90 mg，培哚普利片4 mg，qd。d 2病人晨起静息状态下发生胸痛两次，每次持续约2 min。检查结果示：丙氨酸氨基转移酶(ALT)118 U/L(正常值9～50 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 99 U/L(正常值15～40 U/L)，低密度脂蛋白胆固醇1.2 mmol/L(正常值<3.12 mmol/L)，总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、血常规、肾功能、电解质和心肌酶检查结果均正常，动态心电图检查(Holter)结果正常(期间有胸痛发作)。病人胸痛症状无好转，考虑以地尔硫缓释片单药治疗效果不好，医嘱加用硝酸异山梨酯片5 mg/次，tid，单硝酸异山梨酯缓释片(商品名 欣康)40 mg/次，qn，口服。临床药师认为上述两种药品联用易引起耐药，与医师商讨后，改为单用单硝酸异山梨酯缓释片，心绞痛一旦发作临时舌下含服硝酸异山梨酯片。由于病人氨基转移酶偏高，可能存在肝功能异常，医师考虑到瑞舒伐他汀钙片有导致药物性肝损伤的不良反应，因此将其减量为5 mg/次，qd，加用保肝药多烯磷脂酰胆碱胶囊(商品名 易善复)456 mg/次,tid。而临床药师认为，该病人的氨基转移酶偏高但在正常上限3倍以下，尚在可接受的范围内，密切观察即可。医师表示同意这一观点，但该病人血脂水平在正常范围内，他汀类药物的肝脏损害存在剂量相关性，因此减量可以减少风险。d 3病人口服负荷量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg抗血小板，当日未发生胸痛，拟次日复查冠状动脉造影。医师和药师商讨后，给予口服雷贝拉唑肠溶片10 mg，qd，以保护胃黏膜。d 4行冠状动脉造影和PCI，于右冠中远段病变处植入3.5 mm×33 mm雷帕霉素药物支架(Firebird 2型，微创医疗器械上海有限公司)，近端串联植入3.5 mm×38 mm依维莫司药物涂层支架(Promus Element，波士顿科学公司)。嘱病人多饮水，以利于造影剂的排泄。d 5病人出院，无明显不适主诉，实验室检查结果示：ALT 90 U/L，AST 36 U/L，心肌肌钙蛋白T 0.009 ng/ml。

2.3 用药干预和药学监护

2.3.1 硝酸酯类药物 《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》指出，同一天内不应混合使用长、短效硝酸酯类药物(临时舌下含服硝酸甘油除外)，否则非但不能预防心绞痛的发生，还会导致硝酸酯类药物耐药[3]。药师在药学监护中发现了硝酸酯类药物的不合理联用，及时进行了干预，之后病人未再发生胸痛。由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗剂和硝酸酯类药物都有降血压作用，因此临床药师每天关注病人血压，并询问病人是否有头晕、乏力、恶心等血压过低症状发生，一般控制舒张压≥60 mm Hg以防止加重冠状动脉缺血。

2.3.2 他汀类药物 他汀类药物的常见不良反应是对骨骼肌的影响和肝损伤。临床药师提醒医师注意病人是否有肌痛、肌压痛、肌无力、乏力等症状，定期监测氨基转移酶和肌酸激酶(creatine kinase,CK)。CK超过正常值上限5倍应立即停药。氨基转移酶≤正常值上限的3倍，无需减量或停药，加强监测即可，否则应立即减量或停药，同时服用保肝药物，待恢复正常后可再次使用该药或换用另一种他汀类药物继续治疗。他汀类药物治疗过程中还应监测肾功能，防止出现横纹肌溶解综合征。病人出院前复查氨基转移酶，有所下降。

2.3.3 氯吡格雷与质子泵抑制剂(PPI) 氯吡格雷是一种前体药物，主要通过细胞色素P450(CYP450)同工酶CYP2C19和CYP3A4代谢，多种PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢，因此PPI可能会与氯吡格雷竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生竞争性抑制作用。5种PPI对CYP450同工酶的抑制强度为：兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>雷贝拉唑>泮托拉唑。雷贝拉唑本身对CYP450同工酶的影响较少，但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对该酶具有较强的亲和力。因此在与氯吡格雷联合用药的情况下，选择泮托拉唑最为适宜[4]。氯吡格雷(商品名 波立维)的药品说明书中也明确提出，不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑联合使用。理论上，对于该病人建议选用泮托拉唑，但医师从价格角度考虑，选择了雷贝拉唑。

2.3.4 抗血小板药物 该病人在PCI术后需要联合使用阿司匹林肠溶片和氯吡格雷抗血小板治疗，阿司匹林肠溶片要长期服用，氯吡格雷至少服用1年。药师提醒病人一旦发现牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、血尿等异常出血情况，应及时告知医师或药师。阿司匹林肠溶片说明书规定应饭前服用，以避免饭后胃内pH值升高，胃排空减慢，导致该药在胃内滞留时间过长而加重胃黏膜损伤。心脑血管事件高发时段为6：00～12：00，这段时间内人体血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰时段。阿司匹林肠溶片服用后3～4 h才达血药峰值，上午服药则不能起到最佳保护作用，并且18：00～24：00是人体新血小板生成的主要时段，在晚上服药能更好地预防心脑血管事件的发生，因此告知病人应在晚饭前半小时服用该药。

2.3.5 ACEI类药物 培哚普利的主要作用是延缓和逆转心室重构，改善预后，同时发挥降压作用。ACEI可能引发干咳不良反应，药师告诉病人干咳如能耐受，服用一段时间后干咳可能好转，如不能耐受则告知医师，可更换为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物。肾功能不全病人慎用ACEI类药物，因此用药期间应密切关注病人肾功能。

此外，对CAS病人的研究发现，吸烟和血脂代谢紊乱是CAS的重要危险因素[5]。减少吸烟量和改善血脂代谢紊乱不仅能有效预防动脉粥样硬化，而且也有利于防治CAS。药师向病人及其家属讲明吸烟对心血管系统的危害，鼓励病人戒烟，同时劝告病人的家属也戒烟，以降低吸烟的危害。该病人住院治疗期间，除了他汀类药物所致肝损害以外，未发生其他药物不良反应，血压平稳，控制在约110/70 mm Hg，心率维持在约65次/min。

3 讨 论

钙离子拮抗剂为预防CSA发作的首选药物(Ⅰ类)；短效硝酸酯类药物也能迅速、有效缓解CSA，发作时可以舌下含服、口腔内喷药或者静脉内给药；长效硝酸酯类药物由于无法克服耐药性，而被列为CSA预防发作的Ⅱa类药物[2]。虽然β受体拮抗药被指南列为各种慢性稳定型心绞痛的Ⅰa类治疗药物，但是也有导致α受体兴奋、诱发CSA的可能。因此对于冠状动脉无显著狭窄的CSA病人严禁单独使用β受体拮抗药，在合并有冠状动脉器质性狭窄、有必要使用β受体拮抗药的情况下，推荐与钙离子拮抗剂及硝酸酯类药物联合使用。该病人入院前服用过硝酸异山梨酯，β受体拮抗药美托洛尔和地尔硫，但疗效不好，入院时停用β受体拮抗药，联合应用地尔硫和单硝酸异山梨酯后，心绞痛未再发作，提示该病人很可能是由CSA引起的心绞痛。临床药师作为治疗团队的成员，应为医师提供最新用药资讯，协助医师合理选择药物，优化治疗方案，同时对病人进行用药监护，保证病人的用药安全。CSA病人出院后的药物治疗是必不可少的，甚至要终身服药。临床药师应指导病人正确服用药物，提高其用药依从性，从而改善长期预后，降低住院率和病死率。

【参考文献】

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