甲巯咪唑致粒细胞缺乏死亡一例

曹 凯，张荣葵，王淑娟

（1.山东省淄博市中心医院临床药学科，山东淄博255036；2.山东省淄博市中心医院消毒供应室，山东淄博255036；3.山东省淄博市中心医院内分泌科，山东淄博255036）

［本文编辑］兰 芬

1 病例资料

患者，男，65岁，2个月前确诊为甲状腺功能亢进症（简称甲亢），给予甲巯咪唑（thiamazole）片（5mg／片，批号120302，北京市燕京药业有限公司）5mg／次，po，tid。1周前无明显诱因，患者出现发热，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻症状，在当地诊所就诊，给予头孢噻肟钠2g／次＋0.9%氯化钠注射液100ml，ivgtt，bid；利巴韦林0.5g／次＋5%葡萄糖注射液500ml，ivgtt，qd，抗感染治疗。效果欠佳，仍有发热，体温最高达39.3℃。2d前于外院检查血常规：白细胞（WBC）0.9×109／L，中性粒细胞（N）0.1×109／L。为进一步诊治，于2012－08－12送至山东省淄博市中心医院内分泌科就诊。

该患者既往无药物、食物过敏史，入院后急查血常规：WBC 0.31×109／L，N 0×109／L，红细胞（RBC）3.52×109／L，血红蛋白110g／L，血小板130×109／L。甲状腺功能检查：血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）10.4pmol／L，血清游离甲状腺素（FT4）27.3pmol／L，促甲状腺激素（TSH）＜0.004mIU／L。查体：体温39.7℃，脉搏110次／min，呼吸20次／min，血压150／70mm Hg，急性病容，精神差，咽喉充血，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。入住单间病房隔离，房间进行紫外线消毒。患者自发热以来，仍间断服用甲巯咪唑。由于患者严重粒细胞缺乏，因此立即停用甲巯咪唑，给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液（商品名 瑞白）300μg，皮下注射，qd；亚胺培南／西司他汀钠2g，ivgtt，q8h；依替米星氯化钠注射液0.2g，ivgtt，qd，抗感染治疗，同时采取心电监护、持续吸氧、物理降温等治疗措施。2012－08－14患者感觉胸闷、持续发热，体温最高达39.8℃，N 0.05×109／L。细菌培养结果示：肺炎克雷伯菌阳性，根据药敏试验结果继续原抗感染治疗。2012－08－16患者持续胸闷、高热，病情危重，食欲差，血常规示WBC 0.9×109／L，N 0.1×109／L，沿用之前的治疗方案。当日下午，应患者家属的要求，将患者转往上级医院治疗。转院后电话随访，患者于2012－08－19出现感染性休克，抢救无效死亡。

2 讨 论

甲巯咪唑是一种硫脲类抗甲状腺药物，通过抑制甲状腺素的产生而发挥作用，主要用于甲亢（包括Graves症）、甲状腺切除术的术前准备、放射性碘治疗的辅助剂以及甲状腺危象的治疗。常见不良反应有皮肤瘙痒和皮疹，严重不良反应为血液系统异常，轻度致白细胞减少，严重致粒细胞缺乏［1］。粒细胞缺乏所致死亡罕见，但文献也有报道［2，3］。当患者的体温≥38℃并持续2d以上，感觉不适，咽喉疼痛，同时出现感冒样症状，医师应高度警惕粒细胞缺乏的可能。当主观症状和客观检查结果都提示粒细胞缺乏，应该立即停药，检查WBC计数和分类计数。一般认为连续监测WBC是不能预测粒细胞缺乏的，因为后者的发生非常突然。医师应该告知患者及其看护人员识别粒细胞缺乏症的方法，并提醒他们如果发生口腔溃疡、咽喉肿痛、发热、擦伤、身体不适或其他非特异性疾病时，要立即寻求医疗救护。研究发现，抗甲状腺药物治疗的前3个月内每周监测WBC及其分类计数，可以在感染发生前及时发现无症状的粒细胞缺乏症［4］。

甲巯咪唑致粒细胞缺乏的发生率约为0.5%，主要发生在治疗的最初3个月，但其他时间段内也可能发生，最晚发生于开始治疗12个月以后［5］。硫脲类药物引起粒细胞缺乏的机制还不清楚，过敏反应和毒性反应都有可能。患者体内呈现自身免疫反应，血液循环中存在抗中性粒细胞抗体和对抗甲状腺药物致敏的淋巴细胞［6］。粒细胞缺乏一经确诊，应停用抗甲状腺药物，密切监测患者的感染征象，必要时可以给予抗生素，注射人免疫球蛋白有助于重症感染的治疗。粒细胞集落刺激因子可缩短粒细胞缺乏的病程。总之，所有接受甲巯咪唑治疗的患者都应该了解粒细胞缺乏的症状。一旦出现这些症状，应该及时与医师或药师联系，就诊时要告诉急诊医师粒细胞缺乏可能是由甲巯咪唑导致，通过检查WBC计数及其分类计数确诊，从而合理治疗。

［1］陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.17版.北京：人民卫生出版社，2011：667.Chen XinQian，Jin YouYu，Tang Guang.New materia medica［M］.17th ed.Beijing：People’s Health Press，2011：667.In Chinese.

［2］朱 艳，胡 玲，张喜婷.甲巯咪唑致严重粒细胞缺乏死亡一例［J］.中华内分泌代谢杂志，2013，28（11）：943.Zhu Yan，Hu Ling，Zhang XiTing.One case of death caused by agranulocytosis with thiamazole［J］.Chin J Endocrinol Metab，2013，28（11）：943.In Chinese with English title.

［3］蔡晓频，杨文英，杨兆军，等.抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症6例临床分析［J］.中国实用内科杂志，2005，25（8）：731－732.Cai XiaoPin，Yang WenYing，Yang ZhaoJun，etal.Analysis of 6cases of agranulocytosis induced by antithyroid drugs［J］.Chin J Pract Intern Med，2005，25（8）：731－732.In Chinese.

［4］Tajiri J，Noguchi S，Murakami T，etal.Antithyroid druginduced agranulocytosis.The usefulness of routine white blood cell count monitoring［J］.Arch Intern Med，1990，150（3）：621－624.

［5］Cooper D S.Antithyroid drugs for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves’disease［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，1998，27（1）：225－247.

［6］Wall J R，Fang S L，Kuroki T，etal.Invitroimmunoreactivity to propylthiouracil，methimazole，and carbimazole in patients with Graves’disease：apossible cause of antithyroid druginduced agranulocytosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，1984，58（5）：868－872.