壳聚糖衍生物及其胶束：特性、功能化修饰和在药物传递系统中的应用

王沛，王林，丁娅，张灿

(1. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009，2. 中国药科大学新药研究中心，江苏 南京 210009)

壳聚糖衍生物及其胶束：特性、功能化修饰和在药物传递系统中的应用

王沛1,2，王林1,2，丁娅1*，张灿2**

(1. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009，2. 中国药科大学新药研究中心，江苏 南京 210009)

壳聚糖是一种天然多糖，具有无毒、可生物降解、生物相容性等诸多优点，但水溶性差的自身特点限制了其在药剂学中的应用，而其经合理的结构设计、修饰和优化，可获得性能良好的两亲性壳聚糖衍生物，这些衍生物在水溶液中能自组装成具有良好药物传输性能（如载药量、稳定性、刺激敏感性、靶向性等）的胶束，并被广泛应用于构建药物传递系统，以改善药物的溶解性、靶向性、生物利用度及耐药性，降低药物的毒副作用。综述壳聚糖衍生物结构对其胶束药物传输性能的影响以及壳聚糖衍生物及其胶束的功能化修饰和在药物传递系统中的应用。

壳聚糖衍生物；胶束；药物传输性能；功能化修饰；药物传递系统

鉴于许多药物包括大多数抗肿瘤药物都存在水溶性差、毒副作用大、易产生耐药性等缺点，设计开发低毒、高效、专属靶向的药物传递系统，具有重要临床意义[1]。在过去的几十年中，人们研究与开发出各种药物传递系统，如脂质体、乳液、微球、纳米粒、胶束、水凝胶等，用于克服药物的上述缺点，以提高药物的生物利用度与药效，降低其毒副作用。其中，胶束递药系统由于具有诸多优点而备受关注，如其在水溶液中自组装的载药方式以及具有包载疏水性药物的稳定内核和生物相容的亲水性外壳。根据组成材料的不同，胶束可分为嵌段共聚物胶束和接枝共聚物胶束两类，前者主要由两亲性嵌段共聚物自组装形成，如聚乳酸-co-聚乙二醇嵌段共聚物；后者主要由天然高分子聚合物或其衍生物自组装形成，如多糖类、多肽类、磷脂类等[2-5]。

天然聚合物壳聚糖[（1,4）-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖，也称作N-乙酰胺基-D-葡糖胺和D-葡糖胺的共聚物]是一种线性的碱性多糖，是甲壳素的高脱乙酰化产物（脱乙酰度大于50%），具有生物相容性、可生物降解、无毒等诸多显著优点[6]，但水溶性差的特点限制了其在药剂学中的应用。不过，壳聚糖具有3个反应活性不同的可供修饰的基团，即C6-OH、C3-OH和C2-NH2，其经合理的结构设计、修饰和优化，可获得性能良好的两亲性壳聚糖衍生物，这些衍生物在水溶液中的浓度大于临界胶束浓度（CMC）时可自组装形成具有良好药物传输性能（如载药量、稳定性、刺激敏感性、靶向性等）的胶束[7-10]，因此它们被广泛应用于构建药物传递系统，以改善药物的溶解性、靶向性、生物利用度及耐药性，降低药物的毒副作用。

1 壳聚糖衍生物结构对其胶束药物传输性能的影响

研究发现，壳聚糖衍生物中亲水基团与疏水基团的比例、分子质量和脱乙酰度是影响其胶束药物传输性能的关键因素。因此，可从这些因素入手设计开发具有良好载药性能的两亲性壳聚糖衍生物胶束。

1.1 亲水基团与疏水基团

在水溶液中，两亲性壳聚糖衍生物的疏水基团可通过疏水相互作用，形成疏水性内核，用于难溶性药物的包载；亲水基团则形成亲水性外壳，保证胶束整体的水溶性、生物相容性和稳定性。而两亲性壳聚糖衍生物中亲水基团与疏水基团的类型、取代度和比例会对其胶束尺寸和载药能力产生重要影响[11]。

壳聚糖衍生物中亲水基团的类型能直接影响其胶束的溶解性、生物相容性、稳定性和表面电性，其中常见类型包括多种带电或电中性的亲水基团，如季铵盐、磷酸盐、磺酸基、聚氧乙烷、聚乙二醇（PEG）等。正电性基团易于干扰细胞膜结构，具有较高的膜通透性，可提高细胞对胶束的摄取效率。但多数正电性壳聚糖衍生物与壳聚糖原料相比，毒性增加，且正电性胶束在体循环中容易被电负性的蛋白或酶吸附和破坏。而负电性和电中性壳聚糖衍生物胶束在体内具有较高的稳定性和长循环周期，但细胞摄取效率受胶束表面电荷影响而降低。尤其是电中性的亲水聚合物（如PEG），其虽然能通过调节聚合物分子质量，实现对胶束在体内持续释药性能的调控，但其主要缺点在于能大大降低胶束进入细胞的概率，阻碍药效的发挥。因此，有研究将此类胶束改造成pH敏感型，令其在进入细胞前自动脱去表面的PEG分子，促进所载药物顺利进入细胞[8,12-13]。

壳聚糖衍生物中疏水基团常见的有磷脂类、长链脂肪酸、聚L-氨基酸等。Rinaudo等[14]在考察一系列烷基化壳聚糖衍生物的理化性质时发现，烷基链的长度（3～12个C）及取代度（2%～5%）的不同都会影响壳聚糖衍生物的理化性质，且烷基链越长、取代度越大，烷基化壳聚糖衍生物越易产生交联作用而形成凝胶。

此外，高比例的亲水基团可赋予两亲性壳聚糖衍生物胶束更佳的水溶性，但与此同时，由于亲水基团的高比例修饰占据了壳聚糖分子中可修饰疏水基团的活性位点，致使壳聚糖衍生物胶束载药量降低，促进胶束三维结构形成的疏水作用减弱，胶束稳定性也随之降低。反之，高比例的疏水基团会降低壳聚糖衍生物的溶解性，导致其在水溶液中易产生沉淀，难以形成稳定的胶束。因此，为了能获得具有良好稳定性和载药量的壳聚糖衍生物胶束，在制备两亲性壳聚糖衍生物时需适当调控亲水基团与疏水基团的比例，以保证溶液中两亲性壳聚糖衍生物、疏水性药物和溶剂分子三者之间良好的动态平衡，有利于胶束的形成。

1.2 分子质量与脱乙酰度

壳聚糖衍生物的多种性质，包括溶解性、可修饰程度和分子内相互作用，与其相对分子质量和脱乙酰度密切相关。壳聚糖衍生物来源广泛，相对分子质量范围也极广（5×104～2×106），脱乙酰度则可从50%到100%不等。当壳聚糖衍生物的相对分子质量低于5×104时，称作壳寡糖，可溶于水，而相对分子质量高于5×104的壳聚糖衍生物只溶于稀酸性溶液[15]。相对分子质量和脱乙酰度对壳聚糖衍生物溶解性、可修饰程度和分子内相互作用的影响也会较大程度地影响到其胶束的大小、形态、稳定性等。

随着壳聚糖衍生物相对分子质量的降低，其CMC也随之降低，而胶束的粒径则会增大[16]。这可能是由于低分子质量的壳聚糖衍生物易于在水溶液中溶剂化，并发生构型变化而组装成胶束。而壳聚糖衍生物分子质量增大，则会导致其黏度系数增大，分子内作用力增强，所形成的胶束粒径减小且稳定性也随之增强，但壳聚糖衍生物分子质量的大小对其胶束本身的体外细胞毒性无显著影响[17]。

此外，Opanasopit等[18]在对N-邻苯二甲酰壳聚糖-g-PEG单甲醚的研究中发现，其不同的脱乙酰度对其CMC无甚影响，但随着脱乙酰度的增加，其胶束的粒径逐渐增大，细胞毒性也随之增加。这可能是由于脱乙酰度的增加给修饰基团在壳聚糖衍生物中提供了更多的反应位点，而更多修饰基团的存在削弱了壳聚糖衍生物分子内相互作用，导致粒径变大。另外，壳聚糖衍生物中乙酰基的缺失可抑制体内溶菌酶对壳聚糖衍生物的识别和降解。同时，该研究小组还以喜树碱为模型药物，观察到壳聚糖衍生物脱乙酰度对其载药胶束的稳定性及所载药物的释放行为都有一定影响，即随着脱乙酰度的增加，壳聚糖衍生物载药胶束的稳定性增加，所载药物可达到持续释放。

2 壳聚糖衍生物及其胶束的功能化修饰

通过对壳聚糖衍生物结构进行功能化修饰改造，使其载药胶束能更加准确地靶向递药和释放，是改善壳聚糖衍生物胶束的药物传输性能的重要方法和研究方向。在壳聚糖衍生物结构中引入具有主动靶向作用的分子，可提高其胶束所载抗肿瘤药物的靶向性和药效，克服药物体内分布广、毒副作用严重的问题。此外，利用肿瘤微环境与其他正常组织的生理差异，设计和构建刺激敏感性的壳聚糖衍生物胶束也可增加其所载抗肿瘤药物在肿瘤组织的特异性释放，充分发挥药效。

2.1 主动靶向功能化修饰

实现有效的靶向释放给药，是抗肿瘤药物在临床治疗中充分发挥药效的关键点。许多纳米级的药物传递系统，如脂质体、胶束等，已被证实可借助于实体瘤的“增强的渗透和滞留效应”(enhanced permeability and retention effect, EPR)，通过被动靶向性来提高所载药物的生物利用度，改善其药动学性质。然而，依靠这种被动靶向的机制和作用，仍无法避免胶束等药物传递系统在各正常组织（尤其是在肝、肾组织）的富集及对正常组织的损伤。鉴于肿瘤细胞因其特殊生理环境的需要，其表面表达有多种特殊受体，这给功能化药物载体提供了主动靶向的高亲和性识别位点，因此，可通过功能化修饰的方法，将肿瘤细胞特异性识别的配体作为靶向基团连接到壳聚糖衍生物胶束上，从而提高载药胶束对肿瘤组织和细胞的选择性，实现其主动靶向作用[19]。目前，已有许多靶向配体被成功应用于壳聚糖衍生物胶束的药物传递系统中，包括叶酸、转铁蛋白、肽类、抗体等。

叶酸受体（folate receptor, FR）在乳腺癌、肝癌、子宫癌、结肠癌、肺癌等多种人体肿瘤细胞中都有过度表达[20]，而叶酸或其结构类似物都能与FR结合，从而在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞[21-22]。Zhu等[23]制备了连接有叶酸的N-丁二酰-N-辛基壳聚糖衍生物，其在水中自组装形成的胶束粒径在136 nm左右，载药量为12.17%，包封率达69.32%，并可在15 d内保持稳定，且能持续释药。体外细胞摄取和体内实验都表明，这种壳聚糖衍生物胶束对Bel-7402肿瘤模型具有主动靶向作用。

转铁蛋白（transferrin, Tf）是一种广泛存在于血液中的糖蛋白。许多研究证明，以Tf作为靶向配体的药物传递系统可以克服耐药性的产生，这主要是因为它可避免与膜相关的抗药性蛋白如P-糖蛋白作用[24]。Dufes等[25]制备的连接有转铁蛋白的棕榈酰乙二醇壳聚糖（Tf-GCP）可成功包载阿霉素，并具有A431肿瘤细胞靶向性，其体内安全性高于单纯阿霉素。

生长抑素（somatostatin, SST）是一种由神经内分泌细胞、炎症细胞和免疫细胞产生的调节性多肽，可有效抑制大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖，而其受体（SSTR）有5种亚型，广泛存在于乳腺癌、胃肠腺癌等多种肿瘤细胞中。但SST的半衰期较短，一般为1.1～ 3 min，这限制了它在临床上的应用。奥曲肽（OCT）是一种被广泛研究和应用的SST类似物[26]，Huo等[27]将OCT-PEG-脱氧胆酸（OPD）作为靶向基团与N-脱氧胆酸-O，N-羟乙基壳聚糖（DAHC）连接形成的OPD-DAHC可自组装成胶束，并用作阿霉素载体，实验表明，这种载药胶束在SSTR介导的内吞作用下可靶向进入肿瘤细胞。

此外，含有半乳糖基团的化合物可被脱唾液酸糖蛋白受体特异性识别，这种受体存在于肝细胞中。因此，修饰有半乳糖基团的壳聚糖衍生物胶束可用于肝脏疾病的显影或药物传递[28]。

2.2 刺激响应功能化修饰

壳聚糖衍生物胶束除了能特异性靶向疾病组织和细胞外，其细胞摄取、胞内药物释放和内涵体逃逸也是该类胶束研究的重要内容。目前，利用肿瘤微环境与正常组织的区别，设计和制备刺激敏感型壳聚糖衍生物胶束的研究主要集中在pH敏感型和氧化还原敏感型两方面。

肿瘤组织的pH介于5.7～7.8，低于正常组织（pH 7.4）[29-30]，而肿瘤组织细胞外较低的pH导致了间质高压、含氧量低、酸性代谢产物积累等特殊的肿瘤微环境。鉴于此，人们设计和制备出各种pH敏感型壳聚糖衍生物胶束，并用于抗癌药物的体内传递。如，Liu等[31]制备了一系列pH敏感的N-烷基-N-（2-羧基环己甲酰基）壳聚糖衍生物，研究表明，这种壳聚糖衍生物可形成胶束包载紫杉醇，载药量在30.47%～48.10%之间，包封率在42.22%～59.24%之间；pH敏感性实验和药物释放实验则显示，这种壳聚糖衍生物胶束对弱酸性环境（pH 5.5）极其敏感，而在生理环境（pH 7.4）下则保持稳定。Fan等[32]在对包载喜树碱的N-异丙基丙烯酰胺壳聚糖衍生物胶束进行体外研究时发现，该胶束的药物释放速率在37 ℃、pH 6.8的环境下最快，当环境pH低于6.5或高于6.9时则明显放缓；而且，该胶束在pH 6.8环境下具有细胞毒性，但在pH 7.4环境下几乎无细胞毒性。这些研究足以证明，利用pH敏感型壳聚糖衍生物胶束作为抗癌药物载体，可实现药物的靶向释放和治疗。

肿瘤组织与正常组织除了在微环境pH方面有差别外，还在氧化还原电位上存在差异。氧化还原态平衡是机体内环境稳定的根本，但研究表明，由于肿瘤组织中还原性谷胱甘肽（GSH）水平显著高于正常组织，使得肿瘤组织的氧化还原态失去平衡[33-34]。基于此，人们考虑构建氧化还原敏感型壳聚糖衍生物胶束，即在壳聚糖衍生物胶束的制备过程中引入二硫键，当这类载药胶束进入体内正常组织时是稳定的，但进入肿瘤组织时，胶束中二硫键会被大量的GSH破坏，导致胶束失去稳定的核-壳结构，并释放药物[35]。Cao等[36]制备出一种由二硫键将聚己内酰胺和壳聚糖连接的共聚物，其可自组装成球形胶束并包载阿霉素。在体外研究中，以二硫苏糖醇（DTT）作为还原剂，当环境中DTT浓度为10 mmol·L-1时，此载药胶束就会逐渐失去稳定结构，加快释药速度。Jia等[37]通过二硫键将PEG和聚乙烯亚胺（PEI）连接到壳寡糖上，构建了共聚物PEG-SS-COS-SS-PEI，用作DNA的体内传递载体。研究发现，该共聚物胶束具有稳定的结构，但当环境中GSH浓度达10 mmol·L-1时，其结构会迅速崩解，释放出DNA。同样，以二硫键连接的壳聚糖-精氨酸胶束也可用作DNA传递载体，其对GSH和DTT均十分敏感[38]。

3 壳聚糖衍生物胶束在药物传递系统中的应用

作为药物或基因的体内传递载体，壳聚糖衍生物胶束具有诸多优势，如可改善难溶性药物的水溶性、提高药物的生物利用度、减少药物的毒副作用、增加药物对生理屏障的通透性等[39]。

3.1 用作小分子药物载体

目前，人们已研究制备出许多种壳聚糖衍生物胶束，用于包载难溶性小分子药物，其中大多为抗肿瘤药物，如紫杉醇、阿霉素、喜树碱等。这主要是因为，抗肿瘤药物大多具有毒副作用大、水溶性差、生物利用度低等影响临床应用的缺点，而采用壳聚糖衍生物胶束作为药物载体则能有效改善或克服抗肿瘤药物的这些缺点[40]。

Mo等[42]研究发现，N-辛基-O-磺酸基壳聚糖（NOSC）胶束可用作药物载体包载紫杉醇，其能使紫杉醇在水中的溶解度增加2 000多倍，载药量可达69.9%。药动学实验和药理学实验也都表明，与临床常用的紫杉醇注射剂相比，NOSC胶束可有效促进紫杉醇的体内吸收，改善其生物利用度，这主要是因为NOSC可抑制P-糖蛋白的表达[41]。

药物载体进入体内后，巨噬细胞对其的吞噬作用会导致其在血液中的半衰期缩短，这是药物载体在临床应用上面临的重大挑战，而采用PEG化修饰药物载体，则是目前解决这一难题的常用方法。如，硬脂酸-壳寡糖胶束可用作丝裂霉素C的体内传递载体，但研究发现，巨噬细胞对其的吞噬作用远远大于正常肝脏细胞和肝脏癌细胞对其的摄取，而对其进行PEG化修饰后，则可大大降低巨噬细胞对其的吞噬作用，且不会影响正常肝脏细胞和肝脏癌细胞对其的摄取。巨噬细胞RAW264.7在24 h内对硬脂酸-壳寡糖胶束的吞噬率为（58.4±0.63）%，而对PEG化硬脂酸-壳寡糖胶束的吞噬率仅为（17.7±0.94）%；此外，经PEG化后，硬脂酸-壳寡糖胶束的粒径增大，ζ电位降低，但载药量、体外释药行为、抗癌活性却并未受影响[42]。

3.2 用作基因载体

理想的基因载体应该满足以下几个条件：首先，可保护基因到达靶细胞，而不被核酸酶降解；其次，易穿过细胞膜，易从内涵体中逃逸；最后，到达靶细胞后，易与基因解离，释放基因。许多病毒载体呈现出免疫原性、细胞毒性、致癌性等副作用[43]，而壳聚糖衍生物除了具有可生物降解性和带正电性等优势外，还具有独特的跨细胞膜能力，因此利用其胶束作为基因载体，备受关注。

研究表明，壳聚糖衍生物胶束所载基因的转染率与胶束的粒径、稳定性、细胞摄取能力、细胞吞噬后基因的解离速率等因素有关。壳聚糖衍生物胶束的粒径越小，越易通过胞吞作用进入胞内，所载基因的转染率也就越高。载有基因的壳聚糖衍生物胶束粒径为（70±2）nm时对CSO-7细胞的转染率比粒径为（202±9）nm时提高27倍。此外，壳聚糖衍生物胶束与DNA的亲和力越好，胶束越稳定，转染率也越高[44]。

两亲性壳聚糖衍生物胶束由于疏水基团的存在，可加速所载基因的释放，提高转染率。研究表明，硬脂酸-壳寡糖胶束在体内可有效传递DNA，并保护DNA不被DNA酶降解；其转染率接近已上市制剂LipofectamineTM2000，而其细胞毒性却明显小于LipofectamineTM2000[45]。Katas等[46]利用二硫键将TAT-肽与壳聚糖连接，这种复合体系可在体内有效传递siRNA，而对正常细胞几乎无毒性。

3.3 用作生物大分子药物载体

大多数生物大分子药物，如多肽、蛋白质等，由于自身结构的原因，在体内容易被酶降解以及被网状内皮系统和肾清除，造成其生物利用度降低。而两亲性壳聚糖衍生物胶束用作生物大分子药物的载体，则能克服这些缺点，可有效将其传递至靶部位[47]。如，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（RGD）具有抑制肿瘤生长的活性，经疏水性修饰的乙二醇壳聚糖（HGC）胶束能有效用作其体内传递载体，实验研究表明，HGC胶束对RGD的载药量可达75%，在生理环境下（pH 7.4）可持续释药长达1 d[48]。

4 结语

壳聚糖衍生物胶束在结构上的特点，决定了其在药物传递系统的应用中具有独特优势。在设计和应用壳聚糖衍生物胶束时，应该充分考虑到壳聚糖衍生物的自身特点和构效关系，从而更好地发挥其优良的药物传输性能。近年来，已有多种功能性壳聚糖衍生物胶束被研究和应用于药物传递系统，可以相信，随着对壳聚糖衍生物的研究日益深入，其胶束作为药物载体的应用前景将更加广阔。

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Chitosan Derivatives and Their Micelles: Properties, Functionalized Modifcations and Applications in Drug Delivery Systems

WANG Pei1,2, WANG Lin1,2, DING Ya1, ZHANG Can2
(1. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance of Ministry of Education, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Chitosan (CS) is a natural polysaccharide exhibiting non-toxicity, biodegradability and biocompatibility. However, the intrinsically poor water-solubility restricts its application in pharmaceutics. And so the amphiphilic CS derivatives with excellent properties, which can be selfassemble into micelles possessing good drug delivery performance such as drug loading effeciency, stability, stimulation sensitivity, targeting ability and so on in aqueous solution, have been developed widely for the construction of drug delivery system (DDS) through rational structural design, modifcation and optimization to improve the solubility, targeting property and bioavailability of drugs and drug resistance as well as to reduce the drug's adverse reactions. The effects of CS derivative structures on the drug delivery performance of their micelles, the functionalized modifcations of CS derivatives and their micelles as well as their applications in drug delivery systems were reviewed.

chitosan derivative; micelle; drug delivery performance; functionalized modifcation; drug delivery system

R318.08; R943

A

1001-5094（2014）03-0203-06

接受日期：2014-01-12

项目资助：药物质量与安全预警教育部重点实验室开放课题(No. MKLDP2013MS04); 中央高校基本科研业务费专项资金(No. JKQ2009026, JKP2011008); 青蓝工程; 新世纪优秀人才支持计划资助项目(No. NCET-10-0816)

*通讯作者：丁娅, 副教授;

研究方向：纳米药物分析;

Tel：025-83271171; E-mail：ayanju@163.com

**通讯作者：张灿, 教授;

研究方向：药用高分子材料;

Tel：025-83271171; E-mail：zhangcan@cpu.edu.cn