肺部给药研究近况

凌 祥，沈 雁，孙春萌，涂家生

（中国药科大学药学院，江苏南京210009）

·综 述·

肺部给药研究近况

凌 祥，沈 雁，孙春萌，涂家生

（中国药科大学药学院，江苏南京210009）

本文旨在介绍肺部给药的研究近况。通过查阅、归纳近年来国内外发表的相关文献，总结肺部给药局部与全身治疗的研究进展，阐述呼吸道的结构与生理，并从生理、药物以及制剂角度分别分析影响肺部药物吸收的因素。肺部给药具有独特的生理优势，随着剂型的开发和给药装置的设计，肺部给药具有诱人的发展前景。

肺部给药；呼吸道；药物吸收

肺部给药系统（Pulmonary drug delivery system，PDDS）系指药物经特殊的给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药技术，涉及剂型主要有喷雾剂、压力定量气雾剂（Pressurized metered－dose inhalers，pMDI）、粉雾剂（Dry powder inhaler，DPI）。口服药物在胃肠道吸收，经血液循环到达病灶，但存在胃肠道酸、碱、酶降解和肝脏首过消除，仅有一小部分发挥疗效。PDDS直接将药物递送至肺部，代谢少，剂量小，副作用发生率低，局部治疗如哮喘、慢性肺阻塞等呼吸系统疾病在临床上应用已久。1985年FDA批准了首个治疗病毒性呼吸系统感染的利巴韦林气雾剂。Knight等［1］将喜树碱脂质体雾化给予转移性肺癌的裸鼠，率先展开在抗肿瘤领域中的研究。阿霉素喷雾剂用于转移性肺癌的临床结果表明，即使是肺功能异常患者，该喷雾剂仍安全有效［2］。PDDS用于基因治疗也日渐成为研究热点，已有文献报道腺病毒和阳离子脂质体吸入治疗基因缺陷引起的囊性纤维化［3］。PDDS用于全身治疗也有相当的优势，尤其是多肽、蛋白类药物，这类药物多不能经胃肠道吸收或吸收差异大。许多制药公司都在致力于开发起全身作用的吸入产品，如：醋酸亮丙瑞林、胰岛素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、鳗鱼降钙素、甲状旁腺激素、人生长激素、麻疹疫苗等。此外，PDDS在快速起效的小分子药物递送方面也极具有潜力，诸如吗啡、芬太尼等镇痛剂。

1 呼吸道的结构与生理

呼吸道由上呼吸道，传导气道和肺泡气道构成。上呼吸道包括鼻腔、鼻咽、口腔、口咽和喉，主要使空气在入肺前加热加湿。由于口腔后侧的90°弯曲、舌位置的多变性以及口咽和喉狭窄无规则的结构，上呼吸道成为吸入剂的主要沉积部位。Weibel肺模型将肺气道分为24级，第n级的气道分支成第n＋1级的两根气道，从气管至肺泡，气道逐级分支，截面积变小、数量却几何倍增，因而表面积大大增加［4］。气管、左右主支气管、支气管、细支气管与终末细支气管构成传导气道，成人传导气道平均容气量100～150 mL，但并不能到达肺泡进行气体交换，称为解剖死腔，且气流以紊流为主。肺泡气道主要含呼吸性细支气管、肺泡管以及肺泡，蜂窝状肺泡是气体交换的唯一场所。与气体转运不同，传导气道和肺泡气道都能吸收药物。

呼吸道表面覆盖着上皮细胞，不同部位种类和功能不同。传导气道上皮细胞主要是纤毛细胞，其黏膜侧约有200根长约数微米、直径0.25μm的纤毛，以15 Hz的频率节律性运动，黏膜下层的腺体和杯状细胞分泌粘液起保护和润湿作用。纤毛将粘液或异物沿呼吸道推向咽喉被咳出或吞咽，纤毛粘液清除是肺的重要防御机制之一。肺泡气道表面有两种类型上皮细胞：Ⅰ型扁平细胞，约占肺泡表面的95%；Ⅱ型立方分泌细胞具有分化为Ⅰ型的能力，可合成、分泌、消除类脂和蛋白组成的肺泡表面活性剂，并参与上皮细胞损伤再修复。作为肺的另一个重要防御机制，肺泡中巨噬细胞通过内吞消除沉积的固体粒子，或破坏抗原以激活淋巴细胞。另外，肺泡中还存在少量酶，可破坏某些特定结构的药物。

肺部巨大的表面积、较小的气血屏障、丰富的血流供应，使得药物吸收迅速。据估计，健康成人约有3～6亿个肺泡，气体总容积高达几升，平均肺泡表面积100～190 m2，虽然个体差异明显，且病理状态下会有所减少，但巨大的吸收面积仍能保证药物的高效吸收。半球囊泡状肺泡是气体与血液交换的最终场所，上皮细胞周围分布着致密的毛细血管网。肺泡腔至毛细血管腔仅约1μm，组织学上称为气血屏障，是气体和药物快速扩散部位。来自右心房输出的全部血液量，经高效的气体交换后汇集至左心房。被吸收的气体或药物由体循环迅速转移，吸收部位始终维持漏槽状态。

2 药物吸收的影响因素

2.1 生理因素

2.1.1 纤毛运动 健康人体传导气道能在24 h内清除沉积粒子，但有些异物的清除过程可能持续几天、甚至几年，因此需要额外关注其安全性。大的支气管处纤毛数多、运动快，越往深处，纤毛数越少、运动也越弱，粒子停留时间延长，肺泡气道无纤毛，粒子可停留24 h以上。

2.1.2 粘液层 呼吸道表面粘液层是药物吸收屏障之一，尤其对于难溶性药物。药物粉末首先要溶解在粘液中，才能进一步吸收。某些带正电荷的药物分子会与粘液中带负电荷的唾液酸残基发生相互作用，导致药物吸收减少。粘液层在更小的气道中分布不均匀，在呼吸性支气管处消失，肺泡气道没有纤毛粘液清除，因而更有利于药物吸收。

2.1.3 代谢酶和巨噬细胞 肺部药物代谢酶主要分布在Ⅱ型细胞内，种类全，但含量低。蛋白水解酶是影响多肽、蛋白类药物吸收的重要因素之一，Shen等［5］在处方中加入适量杆菌肽或氯化钠来抑制蛋白水解酶对胰岛素的降解，对提高胰岛素肺部吸收具有重要意义。PDDS已有多种代谢酶抑制剂报道，如甲磺酸萘莫司他、乌苯美司、抑肽酶等。病理状态下，代谢酶活性和数量会发生变化。肺气肿、哮喘的发生与基质金属蛋白酶、组织蛋白酶等表达上调有关，Wanakule等［6］由此设计了酶敏感的PDDS。除了纤毛粘液清除，吸入的粒子也可被巨噬细胞清除，但会大量释放具有破坏作用的氧自由基，有文献报道加入磷脂、泊洛沙姆等可降低吞噬效应。利用巨噬细胞与特异性配体如马来酰牛血清白蛋白或硬脂酰支链淀粉的结合，可以设计肺部靶向的新载体［7］。

2.1.4 解剖结构与紊流 狭窄的鼻腔气道能高效过滤空气中的大部分粒子，因此经口比经鼻更有利于药物入肺，但上呼吸道空间大小存在个体差异，而吸入剂型不同，其大小也不同。此外，上呼吸道和最初几级传导气道中气流呈紊流状态，增加了粒子与气道壁碰撞的几率。空间大小不一与紊流作用是粒子肺沉积差异的主因。气道尺寸和分支角也会影响粒子的沉积，随着气道分支增加和方向改变，粒子易因碰撞而被截留。

2.1.5 吸气方式 吸气方式对粒子沉积有着重要的影响，包括吸气流速、吸气容量、呼吸频率和屏息。通常粒子入肺量与吸气容量成正比，与吸气流速和呼吸频率成反比。短而快的吸气强化粒子在上呼吸道和中心大气道的撞击，并引起更多的气流紊流，导致药物截留。深呼吸促使粒子渗透到肺末端，屏息给予渗入肺末端的粒子足够的沉降时间。

2.1.6 病理状态和年龄 病理状态下，纤毛粘液清除减弱，粒子停留时间延长。有些疾病甚至改变上皮细胞电解质转运，产生异常黏稠的粘液，进一步削弱纤毛粘液清除。支气管痉挛、哮喘或慢性肺阻塞等疾病引起肺部气道狭窄、层流变为紊流，也影响药物吸收。婴幼儿气道空间小、呼吸量少、呼吸频率高，粒子在上呼吸道部位沉积明显，故一般选用的粒子粒径较小。

2.2 药物因素

2.2.1 脂溶性与分子量 药物经跨细胞途径、细胞旁路途径或衰老细胞引起的细胞缺陷途径从气道递送至毛细血管。上皮细胞为脂质双分子膜，所以药物吸收多为被动过程。脂溶性强的药物易被吸收，生物利用度高。小分子药物吸收快，但分子量1 000以下的药物，吸收速率差异不显著。水溶性大分子的吸收可能与细胞旁路途径有关，但目前还没有可靠的方法证明特定药物的吸收机制。

2.2.2 粒径 药物通常以气溶胶形式进入肺部起效，气溶胶的粒径通常用空气动力学粒径（Massmedian aerodynamic diameter，MMAD）描述［8］：Da＝D·（ρ·X）1／2。

D是粒子的物理直径；ρ是相对于水的比重；X是动态形态因子，球形时为1。

惯性碰撞、重力沉降及布朗扩散决定气溶胶在肺部的有效沉积，MMAD在1～10μm以碰撞和沉降为主，小于1μm以扩散为主，但有时需考虑静电作用。气溶胶的主要质量源于大于1μm的粒子，因此，布朗扩散作用有限。

气溶胶惯性（即动量）越大，在上呼吸道或分支处越易因碰撞而沉积；渗入小传导气道和肺泡的气溶胶，重力沉降是主要的沉积方式；太小的粒子没有足够的动量发生惯性碰撞，下降速度太慢也无法发生重力沉降，只能靠分子间撞击将粒子推向肺泡壁。

2.2.3 形态学 不同形态和密度的粒子被截留的几率也不同，表面粗糙、细长形以及密度较小的粒子不易被截留。Kaialy等［9］研究发现，重结晶乳糖表面细粉颗粒浓度增加使得表面更为粗糙，有效改善药物在肺部的沉积。同时考察不同伸长比的乳糖粒子对硫酸沙丁胺醇在肺部沉积的影响，结果表明随着伸长比增大，药物沉积逐渐增加直至平衡［10］。粒子密度越小，越易随着气体飞行流动，在上呼吸道的沉积量就越少。

2.2.4 吸湿性 吸湿性强的药物以粉末形式给药，粒子粒径因聚集或吸收水分而增大，易于在呼吸道截留。溶液态的药物，虽无吸湿性的问题，但液滴入肺后高渗液滴吸水变大，低渗液滴脱水变小，最终与呼吸道中液体达到相同张力。

2.2.5 刺激性 难溶于呼吸道分泌液的药物会成为异物，因而产生刺激。抗肿瘤药物可制成脂质体等，减小对肺的刺激性和毒性。

2.3 制剂因素

2.3.1 剂型与处方 喷雾剂处方包括供注射用的药物水溶液及低浓度的添加剂，如渗透压调节剂，pH调节剂等，多剂量包装中还含有抗氧剂、抗菌剂等。添加剂可能对支气管有着不同程度的收缩作用［11］。

pMDI由抛射剂、药物与添加剂所组成。抛射剂是喷射的动力，有时也作药物溶剂，目前正从氯氟烷烃（CFC）向氢氟烷烃（HFA）过渡［12］。混悬剂可能含有表面活性剂，以维持药物分散状态。溶液剂要求药物能溶解于抛射剂或抛射剂与助溶剂的混合液中，典型的助溶剂为乙醇。

DPI处方中微米级药物粒子具有很大的比表面积，容易粘合，通常混入稍大的载体形成混合物或微米级药物粒子自身形成聚集体。粒子间相对强度的药物－载体粘着和药物－药物粘合作用至关重要，适当强的相互作用力保证存贮和使用时的物理稳定，而在吸入过程中药物又能有效的从载体或聚集体上解离。直径60～90μm的一水合α－乳糖是最常用的DPI辅料，其他糖类也可用作载体。超临界粉碎、喷雾干燥技术为控制粒子形态和大小提供了可能。

相比于注射途径，PDDS生物利用度仍然较低，加入适量代谢酶抑制剂和吸收促进剂可增加药物吸收。前者在上文已经讨论过，不再重复。已报道的吸收促进剂有胆酸和胆酸盐类表面活性剂、非离子表面活性剂、脂肪酸盐、稀土元素化合物、透明质酸、羟甲基丙氨酸、柠檬酸等。但需额外关注吸收促进剂的安全性，尤其是长期给药的制剂。尽管许多吸收促进剂非常有效，但目前还没有一种能够完全符合PDDS要求，尤其是毒性测试。

近年来，PDDS中出现了脂质体、纳米粒、固体脂质纳米粒等［13］，这些新剂型进一步拓展了PDDS的应用前景。

1965年，Bangham等［14］首次采用内源性磷脂制备肺部给药的脂质体。肺泡表面活性物质主要为二棕榈酰磷脂酰胆碱，与磷脂成分相同，因而生物相容性好、无免疫原性，降低药物清除速率的同时，包封于脂质体中的药物也减轻了对上皮细胞的刺激。Hung等［15］发现脂质体包封芬太尼吸入给药可增强其在肺部的滞留。脂质体肺部给药多采用雾化吸入，雾化过程中其结构可能遭到破坏，加入适量胆固醇有助于提高稳定性。

生物可降解材料制备的微球可有效控制药物的释放，Pandey等［16］制备了利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的聚乳酸－乙醇酸（PLGA）纳米粒，给药后释放时间长达11天，消除半衰期和平均滞留时间显著延长。随后Sharma等［17］为了增强其对黏膜的粘附，采用麦胚凝集素修饰，显著提高了药物的相对生物利用度。

当前，固体脂质纳米粒的研究较少，但作为治疗单核巨噬细胞系统疾病的载体，具有良好的研究前景。Liu等［18］采用反胶束－双乳化法制备了胰岛素固体脂质纳米粒，雾化过程对制剂稳定性无显著影响，荧光成像表明纳米粒均匀富集于肺泡中。

2.3.2 吸入装置 1940年发明了第一个压缩空气推动的喷雾雾化器，随后超声雾化器、振动网雾化器以及特殊用途的雾化器相继面世。喷射雾化器工作原理是基于Bernoulli′s equation，空气穿过文式管狭窄喷嘴时动能增加、势能降低，液体经喷嘴被高速气流打散形成液滴。初始液滴粒径在100μm以下，仅1%液滴小于10μm，因此在喷嘴处加上挡板结构使大液滴受撞击冷凝返回贮库再循环。超声雾化器通过超声产生的低频振动使液体雾化，但也需挡板的过滤。超声可能破坏某些药物结构，同时难以雾化粘性溶液和混悬剂，因此没有广泛使用。振动网雾化器将超声振动传递至激光打孔的筛网，产生大量细小、均匀液滴，通过改变筛孔大小即可调整粒径。喷雾剂不需推进剂，几乎可以用于所有药物的任何剂量，患者以潮式呼吸吸入药物，顺应性好，但设备昂贵、笨重、操作复杂，单剂量给药需相当长的循环时间。

1956年异丙肾上腺素和肾上腺素pMDI由Riker实验室开发成功，开启了现代吸入治疗先河。pMDI由制剂、容器、定量阀和促动器组成，触发促动器，定量室中内容物接通大气，进入膨胀室的抛射剂沸腾，通过剪切力使药液产生液流，经喷嘴分散形成气溶胶。CFC是理想的抛射剂，但降解产物严重破坏臭氧层。上个世纪末开发了具有CFC特征而不含氯的HFA 134a和HFA 227，但其极性较强，对处方研究提出不小的挑战。pMDI最大的缺点在于患者难以做到压和吸同步，对此，陆续开发了呼吸促动pMDIs、速度可控pMDIs以及空间器、储雾器、逆流器等辅助吸入装置。

大多数DPI是呼吸激发的被动装置，依靠患者吸入的气流分散并递送粉末至肺部。主动装置采用内源性压缩空气喷散粉末或压电元件振动分散粉末，旨在克服被动DPI给药剂量依赖患者吸气强度的潜在劣势，典型装置如Exubera。随着Montreal Protocal施行，DPI在未来吸入治疗中可能扮演重要的角色，其使用快捷方便，不需同步压和吸，装置紧凑便携。

随着PDDS迅猛发展，一些精确、可重复、顺应好的新兴吸入技术异军突起。典型的代表如在德国上市的定量液体吸入器Respimat SoftMistTMX，该处方中不含抛射剂，有着较低的喷雾速度和较长的喷雾维持时间，粒子不会猛烈撞击咽喉部，患者有更多的时间同步压和吸［19］。

3 结语

PDDS是一种极具有发展潜力的给药方式，但还存在一些问题有待进一步解决，尤其是在处方设计和给药装置、体内外评价方法以及长期安全性评价。相信在不久的将来，通过PDDS治疗局部或全身疾病将会有突破性的进展。

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Current progress on pulmonary drug delivery

LING Xiang，SHEN Yan，SUN Chun-meng，TU Jia-sheng
（College of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

This paper aimed to introduce recent achievements of pulmonary drug delivery.By referring the recent domestic and international literatures，this review summarized the progress of local and systemic treatment in pulmonary drug delivery.The structure and physiology of respiratory tractwere expounded in detail.The factors influencing drug absorption were illustrated from the angles of physiology，drug and pharmacy.Pulmonary drug delivery displays unique advantages in physiology and demonstratesmore and more bright prospects with the development of formulations and inhalers.

Pulmonary drug delivery；Respiratory tract；Drug absorption

R965

A

2095－5375（2014）12－0711－004

“重大新药创制”科技重大专项（No.2011ZX09501－001－06）

凌祥，男，博士研究生，研究方向：药物新剂型与新技术，E－mail：lxzbb＠hotmail.com

涂家生，男，博士研究生，教授，研究方向：药物新剂型与新技术，Tel：025－83271305，E－mail：jiashengtu＠cpu.edu.cn