类风湿性关节炎临床治疗方案的研究进展

王建明，谢书阳

(滨州医学院生物化学与分子生物学教研室，山东 烟台 264003)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)，是一种临床上常见的全身性自身免疫性疾病，患者临床表现主要为对称性的、涉及多个关节的、慢性的关节疾病和滑膜关节炎［1］，但其具体发病机制现仍尚未完全明确。在我国，RA有大量的患者，发病率约为 0.32% ～0.36%［2，3］。一直以来，RA 的临床治疗疗效欠满意，随着人们对RA认识和研究的深入，治疗方法的改进，逐渐也取得了较为满意的疗效。

1 发病机制

1.1 遗传因素 有学者研究发现，遗传因素可能在RA的发病中起比较重要的作用。经在人群中调查，在某些家族中有着较高的发病率，并且共同表位的人类白细胞抗原(HLA－DRB1)［4］在大于80%的类风湿患者中发现，进一步研究发现，在HLA－DR分子B链中这些等位基因有着高度同源的表达，甚至是组成HLA－RB1抗原结合槽的重要序列之一;该结合槽与可引起RA的有关抗原分子经过识别机制识别、结合，并被T细胞受体识别，激活T细胞，从而引发一系列的全身免疫反应，导致疾病的发生。

1.2 免疫细胞 在研究中发现，关节滑膜中的免疫细胞(T细胞、B细胞及细胞因子)，被激活后发生成串的炎症反应，释放大量的炎症因子，导致关节炎症疾病的发生。

1.2.1 T细胞 在RA的关节滑膜炎症反应中，T细胞是主要的炎症细胞，其中，CD4T细胞是主要的组成部分，CD8T细胞仅是CD4T细胞的4～14分之一。大量的T细胞在关节炎的滑膜组织中呈弥漫性分布，或是呈灶状分布在血管的附近［5］。T细胞被激活活化后可产生大量能刺激、激活未活化的T细胞和巨噬细胞的细胞因子，如白细胞介素2(IL－2)、IL－6等，T细胞和巨噬细胞被刺激后可产生大量致炎因子，如IL－1、IL－6和肿瘤坏死因子(TNF)等;另外，原来的抗炎因子也可能在这一系列的反应中被活化、产生，如可溶性白细胞介素－1受体(IL－1R)、IL－10、IL－11等，从而使之打破了炎因子与抗炎因子之间的平衡，导致了炎症的发生［6］。

1.2.2 B细胞 在通常的免疫反应中，B淋巴细胞可识别结合并处理抗原，经处理后进一步提呈给T淋巴细胞，或是与免疫复合物结合识别、结合，从而导致补体的激活，发生免疫炎症反应［7］。但在RA中，认为B淋巴细胞是否直接参与免疫炎症反应仍不明确，但另有研究表面，B淋巴细胞也可以在IL－6、IL－2的刺激下活化产生许多自身抗体，如类风湿因子等。更有近些年新的研究证明，在类风湿性关节患者的外周血和滑膜中，有着寡克隆增生的B淋巴细胞，说明可能B淋巴细胞被抗原刺激活化;在RA的滑膜炎症反应中，B淋巴细胞也作为抗原提呈细胞参与。

1.3 细胞因子 研究表面，在RA炎症反应及RA所致的关节损伤破坏过程中，细胞因子在整个过程中是重要的炎症介质。一般来说，细胞因子是一种由多糖蛋白组成的小分子多肽，常常存在于细胞外，并且主要是由淋巴细胞及巨噬细胞产生，主要包括 IL －1、2、4、6、8、10、TNF 等。但其中 TNF －d、IL－2、IL－6与 RA 的发生关系最为密切［8］。

2 临床治疗

RA的治疗主要是缓解关节损伤带来的痛苦、活动受限等症状、使病情的发展得到延缓、降低患者因RA所致的病残率、最大程度的改善提高患者的生活质量。

2.1 常规药物治疗 目前，临床上用于治疗RA的常用药物有:非甾体抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素类及免疫调节剂。但对于症状较重、处于活动期病情的患者给予小剂量口服或局部注射糖皮质激素累药物常常受到较好的治疗效果［9］。根据美国风湿病学会2002版类风湿性关节炎治疗指南，用于缓解RA病情药物为:羟氯喹、甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶三联方案［10］。

2.2 外科手术 RA应用外科手术治疗的手术指征为:RA患者经过一段时间的正规内科治疗，但病情仍等不到有效的控制，并且进一步较为迅速的发展，各受累关节已严重功能受限，达到疾病的晚期。外科手术主要为人工关节置换术、关节成形术、滑膜切除及关节周围软组织松解术等常用。其中，人工关节置换术中以人工全膝关节置换术及人工全髋关节置换术最为成熟，术后对患者受累关节的功能改善及患者生活质量的提高效果非常明显。随着近些年科学技术的进步，在骨科微创手术领域中，在关节镜下进行关节滑膜切除、关节周围软组织松解以及关节成形等手术，此手术具有创伤小、恢复快、易被接受等特点，术后效果较好。

2.3 新技术

2.3.1 生物制剂 近年来，随着科技的进步以及对RA疾病发病机制的逐渐深入的认识，有着与传统药物相比具有更高选择性、专一性针对炎症免疫反应过程中某一具体致病因子进行靶向治疗的生物制剂成为新的、较为有效的治疗方法之一，还有着起效迅速、副反应少、全身免疫抑制小等优点。被批准用于临床的生物制剂种类越来越多，其中有针对细胞因子、黏附分子及T、B细胞等的治疗制剂，但最成功的是TNF抑制剂，主要是针对免疫反应过程中的细胞因子进行靶向治疗［11］。

2.3.2 造血干细胞移植(HSCT) 随着科学技术的不断进步，传统上用于治疗血液系统疾病如急性白血病、恶性淋巴瘤等危及生命疾病的有效方法HSCT，随着该技术方法的不断成熟，在实验及临床应用中安全性的不断提高，该方法在血液系统疾病以外的自身免疫系统疾病和基因缺陷疾病等疾病的有效治疗中也起到了非常重要的作用，并且有的学者使用HSCT在动物实验中证实可根本治愈自身免疫性疾病。至今，在临床上使用HSCT方法治疗RA试验表面也是有效的，表现为:①在骨髓遭到破坏的RA患者中，通过HSCT接受异体骨髓移植后，RA病情逐渐缓解;②在RA患者中合并有其他恶性疾病，在接受自体干细胞移植后，病情便可获得明显改善;③RA患者的其死亡率明显高于正常人群［12］。

HSCT有效治疗RA的机制至今仍尚未完全清楚，可能与体内免疫细胞所介导的全身免疫炎症反应有关系，可能原因是患者在接受HSCT术后，会发生免疫重建的过程，在此过程中，患者自身的免疫细胞对自身原来的抗原决定簇产生了耐受性，从而产生了免疫耐受性或新的免疫平衡，即无全身免疫炎症反应的产生，避免或治愈了RA［13］。

虽然使用HSCT可治愈RA，但仍有复发的可能性，因为导致RA产生的因素是多种多样的，若是出现了如自身反应的淋巴细胞克隆继续存活、再会输及原自身抗原持续刺激等因素，都有可能导致RA的再次复发。

2.3.3 基因治疗 基因治疗是将新的正常的基因等遗传物质通过各种方法使其进入机体的受累细胞内，使导入的正常基因开始表达有活性功能的产物，达到弥补或纠正分子缺陷而导致的各种疾病，达到治疗或者缓解疾病的目的。RA的基因治疗可追溯到1996年7月，在美国的匹兹堡医学中心开始了第1例临床试验，经过不断地研究，现正在进行的基因治疗的临床试验就有200多种，当这些试验大多不是直接去使正常的基因取代那些病变基因，而是导入基因后使细胞产生各种治疗蛋白等产物，从而达到治疗或缓解疾病的目的［14］。研究者在使用基因治疗治疗RA时可选用关节内直接基因转移、间接体内基因转移和直接体内基因转移等方式将正常的基因导入靶细胞［15］。虽然许多学者在此项研究中做出了许多重要的突破性成果，但到真的的临床治疗应用还有很长的路要走。

2.3.4 光动力学疗法(PDT) 在治疗RA的新兴疗法中，PDT因其治疗费用相对较低而较为受欢迎，治疗原理是利用光敏特异性使滑膜细胞增生、淋巴细胞浸润，达到治疗效果［16］。

2.4 中医中药传统医学疗法 在传统中医学中，用于治疗RA的中草药中所包含的活性成分较多，经研究，在临床治疗中，因有着消炎止痛、调节免疫等方面的活性而具有治疗安全有效，副作用小等独特的特点，而被临床广泛应用，如雷公藤等药物。此外，针刺疗法和蜂毒疗法也有较好的疗效［17］。

3 结语及展望

综上所述，RA作为一种发病率高、至今治疗效果欠佳、致残率很高，但发病机制又尚未完全明确的自身免疫性疾病，目前有很多的治疗方法，但治疗效果确是不尽理想。传统的治疗方法起效慢、用药时间长且副作用大;外科手术治疗创伤较大、花费高，只适于受累关节严重活动受限的晚期患者;新兴的疗法多现处于试验阶段，短期内难以应用临床;中医中药疗法只能起到一定程度的缓解作用。所以，要根治RA还要继续探索，相信医务人员在今后的时间里能开发出最好的治疗方法，从而彻底攻克这一世界难题。

［1］Papatriantafyllou M.Cytokines:GM-CSF in focus［J］.Nat Rev Immunol，2011，11(6):370-371.

［2］Koch G，Wagner T，Plater-Zyberk C，et al.Multi-response model for rheumatoid arthritis based on delay differential equations in collagen-induced arthritic mice treated with an anti-GM—CSF antibody［J］.J Pharmaeokinet Pharmacodyn，2012，39(1):55-65.

［3］Balato A，Unutmaz D，Gaspari AA.Natural killer T cells:an unconventional T-cell subset with diverse effector and regulatory functions［J］.J Invest Dermatol，2009，129(7):1628-1642.

［4］陆亚岚，余向东.类风湿性关节炎患者血清IL-6水平及其基因多态性研究［J］.细胞与分子免疫学杂志，2009，25(8):725-726.

［5］Kokkonen H，Söderström I，Rocklöv J，et al.Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset ofrheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2010，62(2):383-391.

［6］周兴辉，林连兵.类风湿关节炎患者关节液血红素氧合酶-1水平的变化及临床意义［J］.检验医学，2011，26(10):672-674.

［7］Ai J，Dnan J，Lv X，et al.Overexpressiun of Fox01 causes proliferation of cultured pancreatic beta cells exposed to low nutrition［J］.Biochemistry，2010，49(1):218-225.

［8］Gao GH，Li J，Xie HW，et al.Therapeutic effect of infliximab on moderate and severe active rheumatoid arthritis［J］.Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2010，30(4):724-726.

［9］McCluggage LK，Scholtz JM.Golimumab:a tumor necrosis factor alpha inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis［J］.Ann Pharmacother，2010，44(1):135-144.

［10］Graca L.CTLA4Ig and the therapeutic potential of T cell co-stimulation blockade［J］.Acta Reumatol Port，2008，33(3):267-276.

［11］Westhovens R，Robles M，Ximenes AC，et al.Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors［J］.Ann Rheum Dis，2009，68(12):1870-1877.

［12］Hushaw LL，Sawaqed R，Sweis G，et al.Critical appraisal of tocilizumab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis［J］.Ther Clin Risk Manag，2010，6:143-152.

［13］Julià A，Barceló M，Erra A，et al.Identification of candidate genes for rituximab response in rheumatoid arthritis patients by microarray expression profiling in blood cells［J］.Pharmacogenomics，2009，10(10):1697-1708.

［14］Zwerina J，Redlich K，Polzer K，et al.TNF-induced structural joint damage is mediated by IL-1［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104(28):11742-11747.

［15］冷跷梅，蒋颖，赵岩，等.造血干细胞移植治疗类风湿关节炎［J］.北京医学，2006，28(1):33-37.

［16］Nesbitt A，Fossati G，Bergin M，et al.Mechanism of action of certolizumab pegol(CDP870):in vitro comparison with other anti-tumor necrosis factor α agents［J］.Inflamm Bowel Dis，2007，13(11):1323-1332.

［17］汪玫，瞿金涛，周琳.iNKT细胞在系统性红斑狼疮发病机制中的研究进展［J］.国际免疫学杂志，2010，33(2):85-88.