COX-2特异性抑制剂塞来昔布的合成研究进展

卢定强，沈东，凌岫泉

（1 江苏省药物研究所，江苏 南京 211000；2 南京工业大学药学院，江苏 南京 211000）

塞来昔布（Celecoxib），商品名为西乐葆（Celebrex），结构式见图1。Celecoxib是一种新型抗炎药[1]，是由美国Searle制药厂研发，1999年在美国上市，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎[2]，可特异性作用于COX-2（Ⅱ型环氧合酶）[3-4]，是全球首个选择性非甾体抗炎镇痛药[5-6]。西乐葆近年来一直是全球畅销药物。2001年，全球销售额达31亿美元，较上年增长19%；2002年的销售额与2001年持平，位列全球销售额超过20亿美元药物榜第9位。在2007年全球畅销药物前50强排行榜中，辉瑞的产品总销售收入高达251.59亿美元，名列第一，其中就包括Celecoxib。2001年1月，西乐葆通过SFDA批准，正式在中国上市。国内对塞来昔布的需求日益增长，其较好的开发前景也备受关注，而国内对塞来昔布合成综述鲜有报道，本文对塞来昔布的合成进行概述。

塞来昔布有多种不同的合成方法，比较传统的是通过 Claisen 酯缩合以及脱水环合两步反应得到celecoxib，之后研究者又通过不同的反应机理来实现塞来昔布的合成。

1 脱水环合反应

图1 塞来昔布（Celecoxib）结构式

早在1993年EP0554829专利[7]中就已报道了塞来昔布的合成方法，如图2所示。对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇钠条件下反应合成二酮中间体（产率 94%），再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐反应得塞来昔布，二氯甲烷/己烷重结晶后收率为46%。该路线简单，步骤较少，是一条经典的合成路线，适合工业化生产，但具体的工艺仍有待优化。

图2 塞来昔布传统合成路线

Penning等[8]1997年报道以对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯为原料，以甲基叔丁基醚为溶剂，25%的甲醇钠溶液为缩合剂，进行 Claisen 酯缩合反应合成二酮中间体，再与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中进行脱水环合得塞来昔布，见图3。此法优化了 Claisen 酯缩合过程，增加了溶剂并将强碱催化剂的质量分数定为25%，进一步确认了此过程的工艺参数。但最后一步脱水环合过程会产生区域异构体杂质（图4），这将给后期的产品纯化带来不便。

梅之南等[9-10]2000年对反应条件进行了改进。取消采用昂贵的甲基叔丁基醚溶剂，而用乙醇钠取代甲醇钠作为缩合剂，合成二酮中间体，此步收率可达94.3%。反应条件温和，操作简便，适于工业生产。但最后一步脱水环合反应产率只有40%，仍有待提高。

图3 塞来昔布的制备方法

在传统的塞来昔布合成方法[11-22]中，后来者对其反应条件不断摸索并优化，但其合成路径都是一致的。就其合成方法而言，该法稳定可靠。以甲醇钠为催化剂的 Claisen 酯缩合反应简便易行，合成的二酮中间体性质稳定，且在工业化生产过程中无须后处理。最后一步脱水环合制备塞来昔布，虽然会产生区域异构体，但可以通过后期产物的重结晶处理，基本去除干净。作者采用乙醇/水作为重结晶溶剂，最终产品纯度可达99.6%（HPLC）。

图4 塞来昔布与杂质

2 环加成反应

传统方法最后一步脱水环合反应缓慢且产生异构体杂质，有待改进。

Lynette[23]2006年报道了通过1,3-环加成反应实现塞来昔布的合成（由图5所示）。对磺酰胺基苯肼盐酸盐与三氟乙酸酐先发生酰化反应，进而在卤代基团（或苯磺酸根）和三乙胺条件下构造出C≡N，最终在与烯烃类化合物通过环加成反应得到产物，最后一步反应产率为72%，合成总产率为52%。该法避免的区域异构体杂质的生成，但其反应过程中，中间体性质不稳定，不好控制，不适合工业化生产。

图5 环加成法制备塞来昔布

3 偶联反应

以对氨基苯磺酰胺为原料，先进行重氮化反应，再与腈乙酸乙酯环合成吡唑环，然后再在吡唑环 5位上加个碘，最后通过偶联反应连上对甲基苯基，得到的塞来昔布如图6所示[24]。该法反应步骤较多，且需要用到昂贵的催化剂，反应条件较为苛刻，不适合工业化生产。

张庆华等[25]2013年报道一种较为新颖的合成方法，最后也是通过偶联反应得到产物（由图7所示）。二酮中间体与肼脱水成环合5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；对氨基苯磺酰胺，在重氮盐的盐酸盐中，CuX作用下，重氮基被卤素取代，发生Sandmeyer反应，生成对卤苯磺酰胺。最后两中间体在碱和CuI催化剂条件下发生偶联反应合成塞来昔布，最后一步收率为72.6%。

图6 偶联法制备塞来昔布

图7 铜催化的偶联法制备塞来昔布

上述方法将二酮中间体直接与肼进行脱水环合生成二元取代吡唑环，产物单一，不存在区域异构体，避免了区域异构杂质的产生，一定程度上提高了产率。

4 M ichael加成

Reddy等[26]2003年报道通过M ichael加成反应合成塞来昔布，如图8所示。对磺酰胺基苯肼与烯酮中间体，先脱去一分子水，再进行M ichael加成环合成吡唑环，得到塞来昔布。

图8 加成法制备塞来昔布

传统方法采用的是对磺酰胺基苯肼盐酸盐与二酮中间体脱去两分子水环合，第一个水是分子间脱水，较容易，第二个水是分子内脱水，较难。而上述方法正好可以解决这一问题，用较易的 M ichael加成反应取缔分子内脱水过程，一定程度上可提高产率。

5 铜催化的一锅煮法

传统合成方法反应时间较长且步骤较多，寻求简易的一步合成法有待尝试。

Ramsay等[27]2010年报道了以芳基硼酸为起始原料并通过铜催化的一锅煮方法合成吡唑的三元取代物，即塞来昔布，如图9所示。芳基硼酸，Boc保护的肼，二酮中间体在5%Cu(OAc2)H2O催化剂，HCl，二氧六环条件下反应合成塞来昔布，产率为35%。该法较为新颖，与传统方法相比也较为简便，但其仍会产生区域异构体杂质，且产率较低。

6 钯催化的芳基化

从塞来昔布的化学结构来看，它属于吡唑环的三元取代物，以吡唑的一元取代物为原料，尝试通过芳基化作用在吡唑环接两芳基，可得塞来昔布。

图9 一锅煮法制备塞来昔布

Steven等[28]2012年报道了通过钯催化的芳基化作用合成塞来昔布（由图10所示）。对碘苯磺酰氯与二苄胺生成N,N-二苄基-4-对碘苯磺酰胺，再与 3-三氟甲基吡唑在 CuI催化作用下发生取代反应，然后通过乙酸钯催化使芳基溴化物与二元取代的吡唑环之间发生芳基化作用，得到吡唑的三元取代物，最后脱去苄基得到塞来昔布，总产率33%。该法也属于创新方法，但条件亦过于苛刻，产率低，不适合工业化生产。

综合以上方法，由脱水环合法合成塞来昔布，较为普遍且工艺稳定，总收率可达70%，粗产物经乙醇/水重结晶，可除去区域异构体杂质，纯度达99.6%（HPLC）。

7 展 望

本文介绍了近年来塞来昔布合成工艺的研究取得的一些成就。塞来昔布合成工艺已经成熟，基本可以达到原料廉价易得，操作方便，条件温和，污染相对较少的要求。选择性 COX-2 抑制活性及抗炎活性方面取得了良好的效果，为开发新的非甾体抗炎药奠定了基础。期待抗炎活性好且毒副作用小的塞来昔布为人类造福。

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