抗磷脂抗体综合征的心血管病变

蒋晖 汪汉 综述 蔡琳 审校

(成都市第三人民医院心内科，四川成都610031)

抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)是指由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)引起的一种自身免疫性疾病，以反复发作的动静脉血栓形成、自发性流产、血小板减少以及血清aPL阳性为主要临床特征。aPL主要包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，aCL)、狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)和抗 β2糖蛋白Ⅰ(anti－β2glycoproteinⅠ，抗β2－GPⅠ)，aPL通过干扰依赖磷脂的各种凝血与抗凝血因子的功能而导致血栓形成。APS不仅引起动静脉血栓和病态妊娠，还可导致严重的心血管病变，了解APS相关心血管表现可提高对此类疾病的诊治水平。

1 流行病学

APS可分为原发性APS(primary APS，PAPS)、继发性 APS(secondary APS，SAPS)及恶性 APS(catastrophic APS，CAPS)。APS最常见、最严重的并发症是动静脉血栓，也是造成患者死亡的重要原因，国外研究显示，APS患者中总的血栓事件发生率为87.9%，大多数为静脉血栓，以下肢深静脉血栓最常见[1]。动脉血栓发生率为42.2%，最常累及脑部血管，13%以脑卒中为首发表现，7%以短暂性脑缺血发作(TIA)为首发表现[2];15.2%患者同时发生动脉和静脉血栓。上海仁济医院的资料[3]显示APS主要血栓事件与欧洲数据一致，PAPS更易复发血栓事件。

心脏是APS的重要靶器官之一，临床上约40%的APS患者有心血管系统表现，但只有约4% ～6%的患者有较严重的临床表现[4]。瓣膜病是最早报道，也是最常见的APS心脏表现。在非细菌性血栓形成的心内膜炎中，APS和/或系统性红斑狼疮(SLE)患者占了1/3，并且是最常见的基础疾病。左心瓣膜最常受累，二尖瓣病变比主动脉瓣病变更多见。肺动脉高压是APS的致命性合并症之一，发生率为1.8% ～3.5%。

2 病因和发病机制

aPL导致血栓形成倾向的机制尚不完全清楚，目前认为可能与aPL导致自身免疫反应、血管内皮细胞受损、血小板消耗、补体水平降低及凝血纤溶系统异常有关。

研究人员曾假设炎症及血栓形成是APS患者发生心瓣膜病的可能机制，文献支持aPL，尤其是与高凝状态相关的 LA[5－6]是导致 SLE患者瓣膜受损的关键因素，另外也支持高凝状态导致瓣膜上血栓形成的假说。

APS的血栓形成模型提示血栓形成具有两个关键点:内皮损伤和促血栓机制。在动脉粥样硬化方面，APS患者与一般人群之间的传统心血管危险因子并无显著差异，因此APS相关的动脉粥样硬化更可能是通过aPL参与的炎症和免疫病理反应发生，APS患者体内的自身抗体可诱导组织因子表达、Ⅺ因子活性失调、血小板的黏附性增强以及免疫失衡。在动脉血栓事件中，aPL介导的血栓前状态所起作用似乎强于其促动脉粥样硬化作用[7]。aPL增加患者对冠心病的易感性，尤其与早发的动脉粥样硬化有关。大量研究提示APS具有增加氧化应激的特征，与健康对照组相比，APS患者血浆中抗 β2－GPⅠ－oxLDL复合物的水平增高，而且内皮一氧化氮合酶(NOS)活性异常。

3 病理学特点

APS的基本病理改变为血管内血栓形成而非血管炎。瓣膜病变组织学表现为瓣膜内毛细血管血栓形成、局灶水肿、出血坏死、表面片状或疣状血栓形成，以及血管增生、纤维化和钙化。病变瓣膜处可见补体成分及包括aCL的免疫球蛋白沉积。

1例并发心肌梗死的PAPS患者的皮肤及心肌组织病理切片显示非炎症性血管病变，病变血管可见血栓形成，但血管壁却无炎症细胞浸润。心肌组织的超微结构检查证实了冠状动脉内血栓形成以及内皮细胞的激活，但基底膜没有沉积物。对死于急性心肌梗死(AMI)的APS患者尸检发现心脏闭塞小动脉周围有许多小面积的梗死区域，而这些闭塞的小动脉并不存在血管炎。也有研究通过心内膜活检发现APS患者存在心肌退化和心肌间质纤维化。

4 心血管病变危险因素

APS患者的传统危险因素与普通人群并无差别，近期研究显示合并存在代谢综合征的PAPS患者发生动脉血栓事件的风险增加，提示代谢综合征会加重APS早已存在的内皮功能紊乱[8]。

文献显示IgG型aCL是PAPS血栓形成的预测指标，该抗体阳性与血栓事件密切相关[9－10]。Vaarala等[11]发现高滴度的aCL是发生心肌梗死及心源性死亡的独立危险因素。aCL和抗β2－GPⅠ抗体水平与急性冠状动脉综合征(ACS)、脑卒中的发生及严重程度相关，ACS患者在表现出明显的临床症状前血浆aPL滴度已经升高，aPL阳性的ACS患者更易出现冠状动脉再狭窄。有研究显示高血压是PAPS患者发生动脉血栓的危险因素[12－13]。

除了以上危险因素，其他血清学指标也可能与动脉或静脉血栓事件有关，Kassis等[14]报道活化的蛋白C抑制物与静脉血栓形成密切相关，而高同型半胱氨酸血症与动脉血栓密切相关。

5 心脏病变的临床特点

5.1 心脏瓣膜病

心脏瓣膜病是APS患者最常见的心脏表现，包括疣状赘生物、瓣膜增厚、纤维钙化等，并可伴发心肌病、二尖瓣或主动脉瓣反流，可能与血栓沉积继发炎症反应有关。经胸彩超或经食管彩超有助于早期诊断，从而避免误诊为风湿性心脏瓣膜病。aPL阳性的SLE患者出现心脏瓣膜病的风险增加3倍，证实了这些抗体在发病机制中的重要性，高凝状态导致血栓性瓣膜损害，并会增加脑卒中风险，回顾性研究显示APS患者在12年的随访中，心脏瓣膜病与动脉血栓栓塞的风险增加(8.4倍)有关[15]。另外，有心脏瓣膜病的APS患者在进行外科换瓣术时发生血栓及出血的风险也增高。

5.2 冠状动脉病变

国内杨静等[16]研究了SLE合并冠状动脉疾病患者的临床特征和冠状动脉表现，提示男性和SAPS患者冠状动脉疾病发生率高。SLE合并冠状动脉疾病者冠状动脉病变广泛，并常发生心肌梗死。APS以AMI为首发表现的较为少见，而年轻的APS可以AMI为首发表现，多数学者认为APS发生AMI常因冠状动脉内血栓形成所致，似乎在年轻APS患者中更是如此。早年一项前瞻性研究[17]纳入124例≤65岁的 AMI患者，测定基线时及3月后的aCL，随访(19±3)月，在随访期间，aCL阳性患者血栓栓塞事件及心肌梗死再发率明显高于aCL阴性患者。使用logistic回归分析发现，高滴度的aCL是AMI后血栓栓塞事件及再发心肌梗死的独立危险因素;相对年轻的AMI患者aCL发生率高，aCL是AMI后血栓栓塞事件及再发心肌梗死的标志物。Hamsten等[18]分析了62例＜45岁的AMI存活患者的临床特点，发现21%患者存在 aCL，其中61%在随后5年发生心血管事件。作为aPL相关血栓形成的直接后果，AMI也可出现于冠状动脉正常的APS患者，尤其是未绝经的妇女或无传统动脉粥样硬化危险因素的患者。因此，当无冠心病危险因素的年轻患者存在血栓形成或血栓栓塞性冠状动脉闭塞，而血管造影并无动脉粥样硬化证据时需考虑APS。

高滴度的aCL除了增加正常冠状动脉发生心脏事件的风险，还增加冠状动脉旁路移植术(CABG)患者移植血管闭塞的风险以及经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再狭窄风险，也有支架术后反复出现支架内血栓的报道[19]。

老年APS患者常合并传统的心血管病危险因素，发生AMI时易漏诊APS。日本2005年报道[20]1例62岁糖尿病患者以AMI入院，冠状动脉造影显示多支多节段病变，该患者住院期间出现多器官功能不全的表现，检测发现抗β2－GPⅠ复合抗体的滴度明显升高。

冠状动脉微血栓形成多发生于CAPS，主要表现为AMI，而冠状动脉造影正常。CAPS起病隐匿，进展迅速，短期内可出现多器官功能障碍，51%的患者心脏受累，心肌梗死占25%，心脏受累者预后不良，病死率高。

5.3 心腔内血栓形成

心腔内血栓形成在APS患者很少见，但却非常重要并有潜在致命风险。心腔内血栓形成引起的多系统表现包括深静脉血栓形成、肺栓塞、脑卒中、充血性心力衰竭、周围动脉缺血、多动脉或静脉栓塞、持续发热、心脏收缩期杂音，有些患者也可无任何临床症状。

原发性心腔内血栓形成的部位在四个心腔都有报道，但多发于右侧心腔。由于受胸壁及肺组织的影响，经胸超声心动图检出心腔内血栓的能力有限。此外，心腔内血栓与黏液瘤有时也很难鉴别，虽然心脏磁共振成像(MRI)有助于区分，但常在术后通过病理检查才得到确诊[21]。经食管超声心动图是一种很好的检测手段，Erdogan等[22]对31例PAPS患者行经食管超声心动图检查，发现5例患者存在心腔内血栓。接受瓣膜置换术以及瓣膜形态异常的APS患者更易出现心腔内血栓，对心腔内血栓形成的患者，不管以前是否有血栓栓塞事件，都应怀疑有APS可能，因为心腔内血栓形成可能比APS的其他临床表现出现得更早。因此，对于出现心腔内血栓而没有心脏基础疾病的年轻患者应筛查aPL。

5.4 心肌损害

aPL相关的血栓形成累及心脏的小动脉，在其周围形成微梗死区域，广泛的心肌坏死导致弥漫性心肌病。文献有aPL相关扩张型心肌病的报道，超声心动图显示左心室扩张及左心室心肌整体搏幅减低。APS患者慢性微血管内血栓形成可导致心功能不全，尸检未发现血管炎性改变，支持aPL直接的致血栓效应，而不是血管壁本身缺陷造成。

aPL还参与原发性心脏舒张功能不全的发生与发展，机制尚不清楚，异常左室充盈波形可能是心肌受累的早期表现。Gonçalves等[23]报道了1例存在双心室血栓和心内膜心肌纤维化的青年女性APS患者。心内膜心肌受累在APS患者中非常少见，原因不明，可能与神经内分泌激素和生长因子有关[24]。心肌蛋白中可检测到抗体，提示自身免疫反应参与发病机制。多个病例报道CAPS累及心肌，造成急性心力衰竭甚至心源性休克，病死率极高。

5.5 肺动脉高压

反复的肺动脉栓塞是引起APS患者肺动脉高压的首要原因，肺栓塞也可是APS患者的首发表现。慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者中aPL的阳性率为10% ～20%，1983年首次报道了肺动脉高压与aPL的关系。在原发性肺动脉高压患者的血浆及肺组织中可查见高水平的内皮素，而在有动脉血栓的APS患者的血浆中也可检测到高水平的内皮素[25]。APS患者偶有门脉高压、肺静脉闭塞症的报道，这些也可导致肺动脉高压。

此外，APS患者的肺动脉高压也可源于左心系统病变，尤其是存在严重的二尖瓣或主动脉瓣病变时。有研究人员认为APS还与部分原发性肺动脉高压相关，尽管aPL在其中的致病机制尚不完全明确[26]。

5.6 高血压

Nochy等[27]报告PAPS可出现高血压，且常为重度高血压，甚至进展为恶性高血压。奥地利曾报道[28]1例63岁SLE男性患者继发APS，诊断发现双侧肾动脉狭窄，成功施行了双侧肾动脉经皮球囊扩张及支架植入术，术后调整华法林用量，使国际标准化比值(INR)在3.0～4.0，术后1年半随访患者血压仍控制良好，肾功能正常。Hughes曾报道相对于其他年轻的高血压患者，APS合并肾动脉狭窄的风险较高(26%)，血压难以控制。因此当APS患者血压难以控制及肾功能下降时提示可能存在肾动脉狭窄。

6 诊断要点

根据最新修订的APS诊断标准，符合至少一项临床标准(血管栓塞、病态妊娠)加上一项实验室标准即可诊断为APS。

临床标准包括:经客观检查证实的动脉、静脉或小血管栓塞，或者病态妊娠(包括反复怀孕10周内流产，1次或多次不能解释的怀孕10周或10周后胎儿死亡，由于胎盘功能不全、子痫或先兆子痫导致早产)。

6.1 抗磷脂综合征的实验室诊断标准

6.1.1 血浆中存在狼疮抗凝物

至少发现2次血浆中存在狼疮抗凝物，每次间隔至少12周，应在患者接受抗凝治疗之前检测狼疮抗凝物。

6.1.2 高滴度的IgG和/或IgM型aCL抗体

血清或血浆中存在中、高滴度的IgG和/或IgM型aCL抗体(例如:IgG型aCL＞40 GPL;IgM 型aCL＞40 MPL;或滴度＞99%正常人群滴度)，至少发现2次，每次间隔至少12周。

6.1.3 检测到IgG或IgM型抗 β2－GPⅠ抗体

血清或血浆中检测到IgG或IgM型抗β2－GPⅠ抗体，滴度＞99%正常人群滴度，至少发现2次，每次间隔至少12周。

尽管共识性的诊断标准需要反复检测以确定APS的诊断，但并无证据显示一过性aPL阳性的重要性小于aPL持续阳性。

APS国际分类标准修订专家组曾提出aPL相关心脏瓣膜病的诊断标准[29]。如果患者没有症状，诊断aPL相关心脏瓣膜病或Libman－Sacks心内膜炎则相当困难。SLE患者出现aPL会显著增加心脏瓣膜病的风险，包括Libman－Sacks心内膜炎，aCL和狼疮抗凝物在这种风险中发挥同等重要的作用，对于aPL阳性的SLE患者应该常规进行超声心动图检查。

使用经食管超声诊断APS患者心脏瓣膜病的敏感性高，但特异性降低。近来有使用三维超声检测心脏瓣膜病的报道，因此使用经食管超声和三维心脏超声可以更早期、更精确地诊断SLE或APS患者的心脏瓣膜病。心脏MRI是评价心功能、心肌组织形态以及心脏解剖结构的一个十分有效的手段，但是几乎没有MRI诊断APS或SLE患者心脏瓣膜病的系统研究。延迟钆增强－心脏MRI技术近年来进展很快，不仅能显示缺血性和非缺血性心肌病不同类型的心肌纤维化，还可用于不同类型心肌病心肌纤维化程度的判断，有助于明确心力衰竭患者的病因。

7 治疗

所有APS患者都应系统评估血栓形成的危险因素，定期复查和评价临床和实验室指标，严格监测抗凝指标，同时应监测与治疗相关的不良反应。APS的基本治疗原则是抑制抗体产生，清除已存在的抗体，改善异常的凝血功能，防止再发血栓及流产。具体治疗包括应用抗凝剂、抗血小板药物及免疫抑制剂，SAPS尚需要针对原发疾病进行治疗。

7.1 抗磷脂抗体综合征相关心血管疾病的治疗

APS目前治疗难点在于常规治疗无效的APS以及非血栓表现的APS，如心脏瓣膜病变或神经病变。现认为抗疟药羟氯喹具有心血管保护效应，可能与抑制SLE活动、降低aPL滴度、抗血小板聚集及降脂等多方面作用相关;他汀在APS中的作用超越了抗动脉粥样硬化，此外，针对B细胞的治疗也许有益。

7.1.1 心脏瓣膜病的治疗

推荐对心脏瓣膜病患者使用华法林/肝素进行抗凝治疗，对无症状患者进行预防性的抗血小板治疗是恰当的，对急性瓣膜炎症使用皮质类固醇是否有益存在争议。许多研究报道APS患者在接受外科瓣膜置换术时具有较高的病死率，大多数并发症与血栓形成及出血相关[30]。就理论而言，生物瓣比机械瓣的血栓栓塞发生率低，但有报道1例狼疮抗凝物阳性PAPS患者生物瓣(主动脉瓣)上出现阻塞性血栓形成，长期口服抗凝剂可以减少这种情况。根据Saito等报道，APS似乎会缩短生物瓣的寿命，需要更多的研究结果来判定哪种类型的人工瓣膜是APS患者的最佳选择。

对APS患者施行心脏瓣膜置换术对于心外科医生及实验室工作人员均是一个挑战，血栓栓塞事件和出血是APS患者心脏外科手术最常见的并发症，尤其是在围手术期，需要密切监测血栓形成及出血风险。由于狼疮抗凝物的原因，围手术期抗凝治疗的实验室监测指标必须采用延长的凝血时间。在某些情况下，特别是aPL相关的血小板减少症也许需要特异性的治疗措施。将来对于高危患者也许可以采用新的治疗手段作为外科手术的替代治疗，例如经导管主动脉瓣置换术或经皮二尖瓣介入治疗，然而由于APS患者的高凝状态及出血并发症，即使是采用新的手术方式也应该首先评价并发症的发生率及病死率。

今后的研究应关注:在发生血栓栓塞事件前，APS相关心脏瓣膜病患者最佳的早期诊断手段;抗 β2－GPⅠ抗体的影响作用;最佳的内科和外科治疗策略;最佳的超声心动图监测方法;利用新的影像学技术检测APS相关心脏瓣膜病，例如三维超声心动图和心脏MRI。

7.1.2 冠状动脉病变的治疗

同其他人群一样，APS患者也应同时进行冠状动脉疾病各种传统危险因子的筛查，改善生活方式并积极防控各种危险因素。他汀能够显著降低心血管疾病风险，具有抗动脉粥样硬化作用，还有抗炎、抗氧化、免疫调节及抗血栓效应。对于APS患者，他汀可影响与血栓形成有关的单核细胞、淋巴细胞的功能;逆转aPL诱导的内皮激活和组织因子上调，动物实验显示他汀可削弱aPL的促血栓效应[31]，但仍需大规模随机试验来评价他汀治疗自身免疫性疾病的作用。此外，研究显示血浆高同型半胱氨酸血症参与APS相关的动脉血栓形成，提示APS患者应补充叶酸及B族维生素以降低同型半胱氨酸水平。

APS患者尽管使用了抗凝治疗，也可能反复发生危及生命的动脉血栓事件，APS应该被看做ACS的一个潜在病因，尤其是存在凝血指标异常，反复发生血栓事件的年轻个体。早期的回顾性研究显示较高的INR也许有益，但在防治血栓的同时应注意出血风险。Prashanth等曾报道1例年轻男性心肌梗死患者，由于PAPS反复发生冠状动脉血栓、支架内血栓、肺栓塞，该患者在抗凝治疗及溶栓治疗后出现颅内血肿，因此对这类患者在进行抗凝及溶栓治疗时应高度警惕出血倾向。

对于APS所致心肌梗死行介入治疗是否获益目前仍有争议，有研究显示APS患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后随访1年靶血管接受再次血运重建率较高，也有研究发现APS患者相对于aPL阴性者在PCI或CABG后出现并发症的风险较高，如早期PTCA失败、再狭窄等。有人认为PCI可增加aPL阳性患者血栓形成风险，应尽量减少这种干预措施，但也有PCI成功案例的文献报道。今后需要探讨APS患者血运重建后靶血管病变的发病机制，评价APS患者发生ACS时的最佳治疗策略。

7.1.3 心腔内血栓

所有发生心腔内血栓的APS患者都需要强化全身抗凝和/或外科治疗，即使一个患者施行了心腔内血栓切除术，终生的抗凝治疗仍是必要的。推荐筛查APS患者是否发生心腔内血栓，如有血栓应给予华法林强化抗凝治疗，必要时请心外科医师会诊，目前没有比较内科药物抗凝，外科血栓切除术或两者联合治疗APS患者心腔内血栓的研究资料。考虑到外科手术风险高，强力推荐起始给予非外科治疗，停用华法林后有复发血栓风险者应终生抗凝[32]。

7.1.4 心肌损害

目前尚缺乏针对APS所致心肌损害的有效治疗手段，尽管有文献报道成人PASP合并扩张型心肌病的患者经过甲泼尼龙冲击治疗后心脏功能及心脏大小均恢复正常[33]，但使用激素、抗血小板、抗凝或其他治疗在预防心肌病变进展为弥漫性心肌病及舒张功能不全方面是否有效尚不明确，缺乏有力的证据进行系统评价。对患者的心脏收缩或舒张功能衰竭的标准治疗可参考目前的相关指南。

7.1.5 肺动脉高压

反复肺动脉栓塞是APS患者发生肺动脉高压的最主要原因，因此治疗应针对静脉血栓栓塞的防治。急性肺动脉栓塞应首先给予肝素并随后应用华法林抗凝，反复发生肺栓塞者需要长期应用华法林，推荐强化抗凝治疗及密切监测INR。对于那些虽然接受了充分抗凝治疗仍反复发生下肢静脉血栓栓塞或有抗凝禁忌的患者，可以考虑放置下腔静脉滤器。肺动脉高压的其它特异性治疗如钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素等对APS相关肺动脉高压的疗效尚未得到系统研究的肯定。

8 总结

APS的临床表现取决于受累血管的种类和部位，心脏是其重要的靶器官，APS相关心血管病变往往造成机体严重损害，甚至危及生命，而发病初期不易被识别，其治疗除了常规使用抗凝及抗血小板药物，与心血管疾病相关的特异性治疗也得到实施及评价，例如心脏瓣膜置换术，冠状动脉血运重建等，但由于APS疾病本身的特殊性，仍需寻求及评价最佳治疗策略。APS ACTION(AntiPhospholipid Syndrome Alliance For Clinical Trials and InternatiOnal Networking)是为 APS创建的国际研究网，专门开展设计良好的，大规模多中心的临床研究，希望为APS提供更好的管理方案或防治策略。

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