重组人IL-11衍生物及重组人IL-11对恶性肿瘤化学治疗后血小板减少的临床研究

唐域 石琳

化学治疗时，化学治疗药物可引起的骨髓抑制及与之相关的贫血、白细胞减少和血小板减少等不良反应，阻碍化学治疗正常进行，并影响化学治疗药物剂量的提高[1]。对于血小板减少症的治疗，常用的方法是输注血小板悬液，但输注血小板可能增加感染血源性疾病的风险，而且反复输注血小板可产生血小板相关抗体，导致血小板输注无效[2]。目前已上市的升血小板药物包括促血小板生成刺激因子、重组人IL-11(rhIL-11)和rhIL-11衍生物[3-4]。本研究旨在观察rhIL-11衍生物和rhIL-11对化学治疗后造成的Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的疗效及安全性，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

收集2012年1月至2013年6月辽宁省肿瘤医院恶性肿瘤化学治疗后出现Ⅲ～Ⅳ度血小板减少(≤50×109/L)患者63例，均符合以下入组标准：经确认为恶性实体瘤、非髓系白血病患者；年龄18～75岁；一般状态美国东部肿瘤医师协会(ECOG)评分2分或以上，预计生存期超过3个月；无明显心、肺、肝、肾、血液系统等功能障碍；化学治疗后血小板≤50×109/L。按随机排列法分为治疗组32例和对照组31例。治疗组男14例，女18例；年龄30～75岁，中位年龄57岁；肺癌17例，乳腺癌9例，恶性淋巴瘤4例，结直肠癌2例；化学治疗吉西他滨联合顺铂(GP)方案13例，紫杉醇联合顺铂(TP)方案9例，多西紫杉醇联合吡柔比星(TE)方案4例，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱联合泼尼松(CHOP)方案4例，奥沙利铂、氟尿嘧啶联合甲酰四氢叶酸钙(FOLFOX)方案2例。对照组男16例，女15例；年龄30～75岁，中位年龄56岁；肺癌16例，乳腺癌10例，恶性淋巴瘤3例，结直肠癌2例；GP方案13例，TP方案8例，TE方案5例，CHOP方案3例，FOLFOX方案2例。两组患者的性别构成、年龄、疾病组成及化学治疗方案比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。排除孕妇及哺乳期妇女，特异性过敏体质或对生物制品过敏者，合并严重或未控制的内科疾患及感染者，器质性心脏病患者，有血栓病史，长期口服阿司匹林及其他抗凝药物者及有骨髓侵犯或骨髓转移者。本研究经医院伦理委员会批准，并征得患者知情同意。

二、方 法

治疗组于化学治疗结束后24～48 h开始给予患者rhIL-11衍生物1.5 mg/d，加灭菌注射用水1 mL，皮下注射，每日1次；对照组于化学治疗结束后24～48 h开始给予患者rhIL-11 3 mg/d，加灭菌注射用水1 mL，皮下注射，每日1次。两组均以血小板升至100×109/L为停药标准。根据情况可合并应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或红细胞生成素(EPO)；血小板计数<20×109/L或预计有出血可能时，允许输注血小板；严重贫血(血红蛋白<60 g/L)允许输注红细胞；中性粒细胞减少伴发热或感染，可给予抗生素治疗。用药前、停药后分别测定心电图、凝血功能、肝肾功、尿常规，血小板≤50×109/L时每日监测血常规，血小板>50×109/L时隔日监测血常规。

三、观察内容

记录两组血小板升至75×109/L 的时间及血小板升至100×109/L的时间。安全性评估包括生命体征、血电解质、肝肾功能、尿常规、心电图等检查结果以及所有不良事件和严重不良事件的记录和评价。不良反应按WHO《抗癌药物常见毒副反应分级标准》分为Ⅰ～Ⅳ度。

四、统计学处理

结 果

一、rhIL-11衍生物和rhIL-11对化学治疗后血小板严重减少的疗效比较

治疗前，治疗组血小板为(31.9±14.4)×109/L，对照组血小板为(33.1±11.7)×109/L，两组治疗前血小板比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组血小板升至75×109/L的用药时间为(6.46±2.27)d，对照组血小板升至75×109/L的用药时间为(8.59±3.78)d，两组比较差异有统计学意义(t=2.721，P=0.008)；治疗组血小板升至100×109/L的用药时间为(9.07±2.45)d，对照组血小板升至100×109/L的用药时间为(11.59±2.78)d，两组比较差异有统计学意义(t=3.820，P<0.001)。

二、化学治疗后血小板严重减少患者应用rhIL-11衍生物和rhIL-11的不良反应比较

治疗组出现用药相关不良反应7例(22%)，其中恶心、乏力2例、肌肉疼痛1例、心悸2例、注射部位疼痛1例、水肿1例、出血倾向1例；对照组出现用药相关不良反应8例(26%)，其中恶心、乏力1例、肌肉疼痛2例、心悸1例、水肿2例，血红蛋白降低2例、出血倾向2例。两组不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，无需特殊处理，停药后缓解。治疗组和对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

化学治疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润及侵袭，是癌症治疗的重要手段。由于化学治疗药物的选择性不强，骨髓抑制性强，尤其是增加化学治疗药物剂量时，患者容易出现严重血小板减少，使其不能耐受化学治疗，影响疗效。既往临床常用输注血小板治疗，但血小板受血型所限，供应量不足，且输注血小板可引起异体免疫反应增加。

rhIL-11能促进多阶段的巨核细胞和血小板的生成，提高外周血小板的数量，目前已广泛应用于化学治疗后血小板减少的治疗[2-3]。rhIL-11衍生物是在rhIL-11的基础上，对其结构进行了适当的改变：一方面用含凝血酶酶切位点的GST质粒系统将IL-11的N-末端5个氨基酸缺失，其N末端第一个氨基酸为丙氨酸，同时将第6位和第10位的氨基酸替换成丝氨酸和丙氨酸，构建了新型rIL-11表达体系；另一方面应用新型GST融合表达体系构建融合蛋白表达，采用凝血酶进行蛋白酶切，其末端比天然rIL-11少9个氨基酸[4]。IL-11衍生物是一种多效性的造血因子，多项基础及临床研究均表明，rhIL-11衍生物有明显的生物效应，可能刺激原始造血干细胞的生长，促进巨核细胞和血小板的生成，增加外周血小板的数目[4-6]。rhIL-11衍生物对骨髓的红系、髓系和巨核系祖细胞均有促进增殖和分化作用，这恰恰迎合了化学治疗后改善全血抑制的需要，同时也减少了粒细胞刺激因子及促红细胞生成素的用量，且形成的血小板在形态、功能和寿命上与正常的血小板相同。本研究显示，rhIL-11衍生物和rhIL-11均能提高化学治疗后的血小板数量，其中rhIL-11的显效时间较快。安全性分析显示，rhIL-11衍生物和rhIL-11的不良反应发生率相近，不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，无需特殊处理，停药后缓解，提示其安全性高。

综上所述，rhIL-11衍生物与rhIL-11均能明显增加化学治疗后血小板的数量，疗效确切。与rhIL-11相比，rhIL-11衍生物使血小板升至100×109/L 的时间缩短了约2.5 d，且安全性高，值得在临床推广。

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