药物洗脱支架植入后靶血管的病理改变

周彩凤 徐英恺 综述 徐泽升 审校

(1.沧州市中心医院心血管内科，河北 沧州 061000;2.河北医科大学基础医学院，河北 石家庄 050000)

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为冠心病治疗的主要方法之一，随着药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的问世使PCI 的有效性增高，进一步降低了靶血管术后再狭窄和血运重建的风险［1-2］。但目前DES 应用也并非绝对安全，因为内皮化延迟，所以晚期支架内血栓形成(LST)、冠状动脉瘤(CAA)形成、靶血管超敏反应等一系列并发症的出现，DES 应用的安全性和可行性开始引起了人们的高度重视和关注，现将探讨DES 植入后靶血管的病理学改变。

1 局部及系统炎症反应

Nebeker 等［3］从美国食品药品监督管理局(FDA)数据库植入DES 的5 783 份不良事件报告中，发现有262例为炎症反应的发生。在所有案例中，17例可能或者说是肯定的由支架引起，其中9例出现症状并且持续时间超过4 周。4例植入DES 死者的尸检结果表明，胸腔内有大量的嗜酸性粒细胞存在，提示存在炎症反应。Virmani 等［4］报道了1例雷帕霉素洗脱支架(Cypher 支架)置入18 个月后死亡的患者，其病理检查显示局部血管发生高度超敏反应，包含多聚物涂层的血管片段T 细胞和嗜酸性粒细胞浸润。此外，通过对比西罗莫司(SES)和金属裸支架(bare-metal stents，BMS)的猪冠状动脉病理切片，发现随着时间增加(30 d、90 d、180 d)，SES 支架周围炎症反应也增加，90 d 后开始出现支架周围肉芽肿反应直至180 d 时仍存在，而BMS 支架炎症在90 d 时达到顶峰，随后炎症反应逐渐减退［5］。Otsuka 等［6］通过对DES 植入＞30 d和≤3 年的149例死亡患者的尸检结果进行病理学分析，得出随着DES 植入时间的延长，炎症反应将逐渐被纠正。支架置入后初期的炎症反应将有助于支架内膜的修复，随着内膜修复，单核细胞数目逐渐下降至术前水平，而持续的炎症反应是内膜延迟愈合的一种代偿表现。

2 LST

LST 是指支架植入30 d 后所发生的支架内血栓。研究表明，与BMS 相比，DES 晚期、极晚期支架内血栓形成的比率明显升高，随访到支架植入后三年甚至更长时间，支架内血栓形成的年发生率为0.2%～0.6%［7］。

2.1 DES 表面内皮化不良与晚期支架内血栓形成

大量实验表明，DES 植入后血管的修复愈合过程与BMS 不同。在健康兔的正常髂动脉模型中，与BMS相比，DES 支架植入14 d 和28 d 再内皮化率明显降低，纤维蛋白沉积明显增加，28 d 后新生内膜明显减少，动脉愈合明显延迟［8］。同样，在健康猪冠状动脉过度扩张再狭窄模型中，BMS 植入后28 d 可见再内皮化的完成，而DES 则表现为支架梁周围过多的纤维蛋白沉积。BMS 植入后3～4 个月就可完全内皮化，而DES 植入后的6～7 个月后表面内膜化仍不完全［9-10］，表现为内皮化不全和纤维素持续沉积，提示DES 明显延迟了支架内膜的修复速度。

从LST 死亡病人的尸检结果显示，DES 与病人的延期愈合有关，表现为与BMS 相比支架连接处低内皮化及持续的纤维蛋白附着，纤维蛋白持续沉积时间超过12 个月［11］。两年内支架连接处新生内皮仍覆盖不完全是LST 的一个强有力的预测。血管修复延迟可能与DES 的抗狭窄药物有关，DES 在抑制平滑肌内膜增殖、迁移的同时，也抑制了内皮增殖和再生。支架表面再生内皮损伤、纤维蛋白持续沉积、平滑肌细胞缺失或局灶存在等影响愈合的因素构成DES 晚期血栓形成的最根本原因［12］。

2.2 支架贴壁不良和LST

支架贴壁不良是支架并未黏附至血管壁的现象，贴壁不良分为急性贴壁不良和晚期贴壁不良，大部分术后即刻贴壁不良随着术后管壁弹性回缩而消失，仅有小部分的术后即刻贴壁不良会持续存在下去。

与BMS 相比，DES 植入后更易发生贴壁不良，原因可能为DES 对其边缘新生内膜形成的抑制较少，这种支架内新生内膜的不对称分布可能与DES 晚期贴壁不良的发生有关。文献报道DES 术后晚期贴壁不良发生率为12%～25%［13-14］，且贴壁不良部位的附壁血栓发生率要明显高于贴壁良好的部位。Hong 等［14］对植入683 处DES 的542例患者进行平均10 个月的随访，除非晚期支架贴壁不良组有1例患者死亡外，晚期贴壁不良组与非贴壁不良组均未发生严重的心脏不良事件，提示贴壁不良组与贴壁良好的患者在预后上无差别。Feres 等［15］报告2例DES 植入后发生极晚期血栓的患者，其支架内血栓处存在晚期支架贴壁不良。Siqueria 等［16］对195例植入DES 的患者平均随访24.3 个月，结果在支架植入后的12 个月内，贴壁不良组与非贴壁不良组发生LST 率无差别，而在12 个月后，支架贴壁不良组有2例发生LST。而Kapla-Meier 统计显示，2 组在临床随访期间的无事件生存率并无统计学差异。

事实上，支架贴壁不良的发生率要明显高于LST的发生率，所以说贴壁不良仅是LST 的一个危险因素，单独存在不一定能够引起LST 的发生。

2.3 内膜过度增生和LST

Park 等［17］通过对植入DES 患者长期随访，在临床和组织学两方面均得出新生内膜持续增加事实，被称做“后追赶”现象。证实了个别研究报道发现由于DES 术后新生内膜过度增殖斑块破裂导致LST 产生，对于DES 内膜增生晚期增加的准确原因还不清楚，可能与延迟愈合反应、DES 植入后药物引起的持续生物反应或对聚合物的超敏反应有关。

3 CAA

CAA 定义为冠状动脉局部管腔扩张，直径大于相邻正常血管的1.5 倍。CAA 形成是支架植入后的一种并发症，大多数形成于介入治疗1 年以后，通常为假性动脉瘤，而非真性动脉瘤。伴随着DES 的广泛应用，CAA 的发生率较BMS 时代有所上升。Alfonso等［18］对连续1 197例植入DES 的患者，9 个月时进行造影剂常规血管内超声检查，发现植入DES 后动脉瘤的发生率为1.25%。Stone 等［19］及Dawkins 等［20］在第五代紫杉醇药物洗脱支架(TAXUS-Ⅴ)、第六代紫杉醇药物洗脱支架(TAXUS-Ⅵ)随机对照实验中发现紫杉醇药物洗脱支架组动脉瘤的发生率显著高于BMS 组。而Aoki 等［21］对粘胶纤维支架(SIRIUS)以及TAXUS Ⅱ-Ⅵ几项随机对照试验进行荟萃分析后，发现DES 与BMS 两组间动脉瘤的发生率差异并无统计学意义。Degertekin等［22］报道植入DES 术后18 个月出现晚期动脉瘤形成的病例。因此，随着随访时间的延长，动脉瘤的发生率有可能随之增加。

冠状动脉介入术后CAA 形成与支架边缘夹层、过大球囊、动脉壁深层损伤、高压球囊扩张、粥样斑块切除术和激光血管成形术，以及局部超敏反应、血管重塑与血管贴壁不良等有关。目前使用的雷帕霉素和紫杉醇支架通过抑制血管平滑肌和内皮细胞的修复、增殖、迁移以及新生内膜的过度增生来预防支架再狭窄的发生，同时也影响支架内膜的修复而延迟血管愈合，造成术后动脉血管壁变薄、内膜和中层创伤部位扩大，最终导致CAA 的产生。此外，多聚物涂层导致的动脉壁持续炎症反应和过敏反应也可能影响CAA的形成。

4 支架内再狭窄的形成

支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)是指PCI术后冠状动脉造影显示血管内径再次狭窄达到或超过50%，伴有或不伴有临床症状、主要不良心血管事件等［23］。

目前最为常用的Mehran 再狭窄分型［24］是根据造影结果将再狭窄分为4型:Ⅰ型为局限型，指再狭窄长度≤10 mm，又分为4 个亚型:ⅠA 为支架连接处或支架间隙的再狭窄，ⅠB 为位于支架边缘，ⅠC 局限于支架体部，ⅠD 为多灶性再狭窄;Ⅱ型为弥漫型，指再狭窄长度＞10 mm 的支架内再狭窄;Ⅲ型为弥漫增生型，指狭窄长度＞10 mm 的超出支架边缘的再狭窄;Ⅳ型为完全闭塞型，为心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流0级的再狭窄病变。

支架内再狭窄的发生机制主要包括:(1)血管内皮细胞的损伤与增生;(2)血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移;(3)血栓形成，细胞外基质的作用;(4)炎症反应;(5)血管弹性回缩及重塑。其中，血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移可能在ISR 中起着比较重要的作用。

ISR 一直以来都是影响冠心病介入治疗效果的主要因素。尽管DES 的应用使ISR 发生率明显降低，但远期血管重建率仍在10%左右［25］。DES 术后发生ISR 的原因除了抗增殖药物(如雷帕霉素、紫杉醇)耐受外，机械性和操作原因导致局部药物释放浓度不足、支架未能完全覆盖病变、支架边缘夹层或斑块偏移等也是造成ISR 的一个重要原因［26］。不同原因导致的ISR 类型也略有不同，理论上说局部药物浓度不足大多导致局灶型病变，而对抗增殖药物耐受多导致非局灶型病变。DES 术后发生ISR 绝大多数为Ⅰ型和Ⅱ型再狭窄，多为良性病变，与局灶型病变相比，非局灶型病变需要再次植入DES 的可能性更大，这与Solinas 等［27］的研究结果相似。

5 总结

总之，尽管DES 与BMS 相比，能够减少支架内再狭窄形成，降低血运再重建率，但是DES 植入后所引起的晚期、晚晚期支架内血栓形成(植入1 年以上的支架内血栓形成)，系统及局部炎症反应，CCA，血管内再狭窄等一系列的并发症，给DES 的应用带来了后顾之忧，仍需进一步改进。

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