乙醇室间隔消融术治疗肥厚型梗阻性心肌病研究进展

龙小滨 熊峰 唐炯 综述 余秀琼 审校

(成都市第三人民医院成都市心血管病研究所，四川成都 610031)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种遗传性心肌病，以心室非对称性肥厚(心脏彩色超声心动图显示舒张期室间隔厚度≥15 mm)、以不能解释的、无心室腔扩张的左心室肥厚(心脏彩色超声心动图示左心室厚度≥15 mm或与左心室后壁厚度之比≥1.3)为特点，且无其他导致心室肥厚的心脏疾病或系统性疾病证据，或基因型阳性但无明显心肌肥厚表现的疾病[1]。HCM可引起左心室流出道梗阻、左心室收缩、舒张功能障碍、二尖瓣关闭不全、微血管病变与心肌缺血、心律失常及猝死。根据是否造成左心室流出道血流动力学梗阻，HCM分为梗阻性和非梗阻性。研究发现大约25%的HCM患者存在明显的左心室流出道梗阻，梗阻可以发生在任何年龄，猝死发生率约为1%，是青年人猝死的最常见原因[2]。所以肥厚型梗阻性心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM)一旦确诊，应对患者彻底进行临床、解剖和生理评估，进而治疗[3]。而乙醇室间隔消融术(alcohol septal ablation，ASA)是治疗HOCM的一种很有前途的新技术。现将对用ASA治疗HOCM的发展史、技术问题、疗效及安全性评估及与室间隔心肌切除术的比较做一阐述。

1 发展史

1983年，Sigwart等[4]行经皮冠状动脉腔内成形术时，选择性阻断HOCM患者冠状动脉左前降支(LAD)的间隔支，发现左心室流出道梗阻显著减轻，而当间隔支血流恢复后，左心室流出道又恢复梗阻状态。1987年Inoue等[5]研究发现，在冠状动脉中的分支小动脉注射少量高浓度的乙醇可诱导该血管支配处心肌坏死，1989年Brugada等[6]在供应异位起搏点血液的冠状动脉小分支内注射少量96%乙醇，造成了分支闭塞，同时也发现室性心动过速的即时消失，1995年Sigwart[7]报道在3位患者左前降支的间隔支中注射乙醇，显著降低了左心室压力差，在1年随访中，患者临床症状明显好转。这也是首次将ASA治疗HCM应用于临床。

2 技术问题

乙醇室间隔消融术的原理为经皮介入将导管选择性插入室间隔动脉(通常为左前降支第一间隔支)，注入无水乙醇，产生部分室间隔梗死，从而减轻室间隔肥厚程度，使左心室流出道增宽，降低了左心室流出道压力阶差(left ventricular outflow tract gradients，LVOTG)，改善患者临床症状，提高生活质量。相关研究发现ASA治疗后，患者血浆中基质金属蛋白酶增加，金属蛋白酶组织抑制因子水平降低，可能提示心肌发生正性重构[8]。

所以如何确定出支配室间隔的靶血管，是目前ASA研究的重点。但心脏结构及血管分布存在有复杂性和不确定性，靶血管来源最常见的是左冠状动脉前降支的第一间隔支，而回旋支、对角支、左冠状动脉主干也有可能，同时有研究报道超过25%的HOCM患者存在额外室间隔灌注[9]，这为手术带来了风险。而心肌造影超声心动图(myocardial contrast echocardiography，MCE)对于靶血管的确定、靶血管与消融心肌之间的关系、梗阻的部位及范围的确定有着独特的优势。Faber等[10]应用MCE来引导ASA，3个月后的随访发现MCE组(131例)较非MCE组(31例)LVOTG下降更为明显，且并发症更少。同时近年来实时三维超声心动图(RT-3DE)、核素心肌灌注静息显像(MPI)及多层计算机断层扫描技术(CT)的发展对于ASA治疗的引导和评估有着很大的作用，提高了ASA手术操作的速度和安全性[11-12]。

靶血管的适度阻滞也是现在ASA研究的热点。阻滞过强会导致严重心律失常，甚至死亡，而阻滞过弱则达不到手术目的，易造成再次梗阻。研究显示ASA并发症与乙醇用量有关[13]，欧洲6国的一项大型研究[14]显示，对588例患者行ASA，术中无水乙醇的注射量平均为1.5 mL，在近4个月的随访时间里，93%的患者症状得到改善，LVOTG从平均的88 mm Hg(58～123 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)下降到平均的21 mm Hg(11～41 mm Hg)，心功能从Ⅲ(Ⅰ～Ⅲ)级(NYHA)改善到Ⅰ(Ⅰ ～Ⅱ)级(NYHA)。主要不良事件(死亡、电复律治疗的快速心律失常、心肺复苏)和死亡的发生率分别为2.4%和0.7%，因需永久性起搏器植入约9%，从而降低了并发症的发生比例，同时也指出乙醇剂量＜1 mL时对于降低 LVOTG效果并不明显。同样的，Sathyamurthy等[15]研究报道将注射无水乙醇的量限制在2 mL内，8年后的存活率依然高达92%。

3 适应证与禁忌证

Veselka[16]指出ASA术前，患者的选择非常必要。目前认为ASA适应证为:(1)经过应用最佳药物治疗后，仍存在严重症状(如呼吸困难、胸痛、晕厥、心悸或心力衰竭、心功能≥Ⅲ级(NYHA);(2)存在室间隔肥厚(厚度≥15 mm)及收缩期前向运动(systolic anterior motion，SAM)，伴有静息或运动激发 LVOTG≥50 mm Hg;(3)解剖上具有足够的室间隔基底段厚度，梗阻位于主动脉瓣下，而非心室中部或其他部位;(4)没有严重的冠状动脉疾病;(5)有猝死的高危因素;(6)经过外科手术治疗和起搏器植入失败;(7)不能接受手术风险，或存在手术禁忌证，或有严重的并发症。ASA禁忌证为:(1)合并有需同时进行心脏外科手术的疾病，如严重二尖瓣病变、冠状动脉多支病变等;(2)肥厚型非梗阻性心肌病;(3)室间隔弥漫性明显增厚;(4)严重的心力衰竭。

同样美国梅奥诊所的一项研究报道[17]当患者≥3个特征(年龄≥65岁，LVOTG＜100 mm Hg，室间隔肥厚≤18 mm，左前降支直径＜4.0 mm)，在4年内良好的生存率(即无死亡和严重的并发症)高达90.4%。具有2个和≤1个特征时良好的生存率分别为81.6%和57.5%。但Leonardi等[18]对各年龄段的ASA术后的患者(年龄＜45岁青年患者占28%，45～64岁中年患者占40%，年龄≥65岁老年患者占32%)进行回顾性研究发现:老年患者并发症的发生率最高为20.8%，而青年和中年患者相似(分别为9.1%和6.3%)，而病死率虽然青年和中年患者比老年患者低，但无明显统计学差异。

4 疗效与安全性评估

乙醇室间隔消融术发展已有20年，而其疗效令人鼓舞。目前对ASA的成功定义为:LVOTG下降≥50%，或静息LVOTG＜30 mm Hg。北美一项大型研究中心的结果显示，对采用ASA治疗的874例HOCM患者随访，在1，5，9年生存率分别为97%、86%和74%，完全性传导阻滞发生率8.9%，病死率9.3%[19]。欧洲的一项大型研究也证明了在术后4个月的时间里，93%的患者症状得到改善[14]。Moss 等[20]发现，ASA术后有96%患者的左室射血分数＞55%，而在平均(3.1±2.3)年(最高9.7年)的随访时间里，其中97.1%患者的射血分数得到保留。67%的患者严重二尖瓣关闭不全得到了改善。LVOTG从静息时平均的75 mm Hg下降19 mm Hg，从激发时平均101 mm Hg下降至33 mm Hg，而心功能则从平均(2.9±0.4)改善为(1.3±0.5)(NYHA分级)。这些研究表明，用ASA治疗HOCM的疗效值得肯定。

Veselka等[21]的研究显示，ASA术后的患者与正常人相比，长期的病死率并没有明显差别。另一项研究发现[22]，ASA治疗后95%未发生心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)，其全因年病死率1.2%。而且ASA术后的患者，SCD的高危因素的发生率明显降低，血压异常反应发生率从23%降低到9%(P＜0.001)，晕厥发生率从26%降至2%(P＜0.001)，非持续性室性心动过速的发生率从23%降至17%(P＜0.05)和室间隔最大厚度≥30 mm的发生率从7%减少到2%(P＜0.001)。同样一项荟萃分析[23]指出:ASA早期病死率(30 d内)为1.5%(0.0% ～5.0%)和晚期病死率(超过30 d)为0.5%(0.0% ～9.3%)，而其他并发症的发生率也很低，心室颤动的发生率为2.2%，左冠状动脉夹层的发生率为1.8%，发生完全性心脏传导阻滞、需要植入永久性起搏器的发生率为10.5%及心包积液的发生率为0.6%。由于术中术后发生完全性传导阻滞的概率高，最好在ASA术时常规植入临时起搏器，在长期的随访中显示患者永久性完全性房室传导阻滞的发生和ASA术中出现了PR间期≥0.2 s，或与发生急性持续性完全性房室传导阻滞有关，对于这类患者需要密切关注，降低其SCD的发生[24]。

5 乙醇室间隔消融术和室间隔心肌切除术

对于HOCM患者到底是选用ASA还是心肌切除术，也是目前争论的地方。两项荟萃分析发现[25-26]，ASA和室间隔心肌切除术对于降低LVOTG、心功能的改善方面没有太大的差别，反而ASA较心肌切除术的病死率和SCD发生率略低，当然ASA也存在有10%～20%的完全性心脏传导阻滞，这对于临床医生的选择很重要。但ASA较心肌切除术创伤小、恢复快，这点对于患者选择也存在很强的偏向性。世界各地对于ASA和SM的选择也存在地域性，在欧洲的一些国家，ASA已经成为严重左心室流出道梗阻患者的首选治疗，而相反的是北美地区仍将心肌切除术作为首选[26-27]。

6 结论

是否将乙醇室间隔消融术作为治疗有症状性的流出道梗阻的HCM的一线治疗方法，目前仍有争议，但ASA治疗HOCM的疗效和安全性值得肯定，而且随着最适病人的筛选、手术标准的确定、术者经验的提高及影像技术的辅助，ASA将对HOCM患者带来更多的惊喜。

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