肥胖对前列腺癌诊疗影响的研究进展

许 华，张立旻，张 琥，茅善华，那 溶，朱文辉，胡梦博，白培德，丁 强，姜昊文

（上海市复旦大学附属华山医院泌尿外科，上海 200040）

前列腺癌已成为男性常见的恶性肿瘤，目前在美国因罹患前列腺癌而死亡的人数居所有肿瘤死亡的第二位。先前的流行病学调查表明，西方人群中前列腺癌的发病率高于其在亚洲人群的发病率［1］，而近年前列腺癌在中国人群及其移民美国的人群中的发病率呈现出了明显上升的趋势［2－3］，这一现象与众多影响因素有关，其中西方的生活方式和饮食习惯最值得注意。高热量饮食也是直接导致肥胖率逐年增长的最主要原因。目前，肥胖已成为一项日趋严重的全球性公共健康问题，多种慢性疾病与肥胖有着密切的关系，例如冠心病、高血压、糖尿病、哮喘和关节炎等。将肥胖的发病率与前列腺癌的发病率按照地区相比照，可以发现两者的发病率具有一定的相关性，提示肥胖与前列腺癌之间可能具有一些潜在的联系［4］。本文汇总近几年文献就肥胖对前列腺癌诊疗的影响进行阐述。

近年来，肥胖是一种代谢综合征的观点已经逐步得到了大家的认同，肥胖具有胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、脂质代谢紊乱、高血压、高凝血状态、炎症状态等一系列的生物学异常和临床表征［5］。

虽然20世纪90年代就有学者对肥胖与前列腺癌罹患风险之间的相互关系进行了研究，但至今仍有争议。对于前列腺癌来说，肥胖究竟是一种危险因素还是保护因素，学术界仍存在不同看法。但仔细阅读分析相关文献，还是能看到一些一致性的结论。

1 肥胖与前列腺癌的发病率

肥胖和前列腺癌罹患风险之间的关系是探讨的最多的话题，先前的几个队列研究结果表明肥胖与前列腺癌的 发病率 正相关［6－9］。在 这4 个研究 中，VEIEROD等［6］对225 708 例挪威 人进行 的前瞻 性研究显示出了较为明显的统计学差异，BMI值大于27.6kg／m2组与BMI值小于22.5kg／m2组相比，其罹患前列腺癌的风险要高2.2 倍（95%CI为1.1～4.7）；ROUNDLE等［7］对6 692例进行经尿道前列腺电切术（transurethral resection of the prostate，TURP）的意大利人分析发现，肥胖者中前列腺上皮内瘤变的比例较高（OR＝2.15，95%CI为1.13～4.11）。其他的研究均只显示出了微弱的统计学差异［8－9］。但也有研究的结论是肥胖与前列腺癌之间并没有明 显的相关性［10－11］。有趣的 是GIOVANNUCCI等［12］发现在小于60岁的年轻患者以及有前列腺癌家族史的患者中，肥胖与前列腺癌的发病率呈负相关。因为这些结果间存在矛盾，2006年MACINNIS等［13］以系统综述的形式总结了过去的22个前瞻性研究，发现了肥胖与前列腺癌发病率之间具有微弱的正相关性，即肥胖者罹患前列腺癌的风险较高（RR＝1.06，95%CI为1.03～1.10）。中国学者于2012年进行的最新系统综述也得出了相似的结论［14］。

另外，不少前瞻性研究中将前列腺癌划分为高级别与低级别，结果显示肥胖与高级别的前列腺癌具有正相关性，而与低级别的前列腺癌则呈负相性［15－17］。最近FOWKE等［18］通过多中心研究对402例Gleason评分为6、272 例Gleason 评分为7 以 及135 例Gleason评分介于8～10的前列腺癌患者分析发现，肥胖与低级别的前列腺癌（Gleason评分为6）并无明显相关性，而在高级别前列腺癌（Gleason 评分为7及介于8～10）中有一定正相关性。由于前列腺癌是一种缓慢进展的肿瘤，肥胖对其的影响也是长期累积作用的，因此年龄很可能在其中发挥一定作用。GIOVANNUCCI等［12］最早在2003年报道了年龄在肥胖与前列腺癌发病率之间的作用，发现在60岁以下的人群中，肥胖是保护因素。其他一些前瞻性或者回顾性研究也得出了类似的结论，在年轻人群中，肥胖与前列腺癌的发病率负相关［19－20］。

SPANGLER等［21］比较了非洲裔美国人和欧洲裔美国人肥胖与前列腺癌的关系，发现非洲裔美国人具有较高的体质指数（body mass index，BMI）值、前列腺癌的分级和复发率，并且BMI值与前列腺癌的分级和复发率均存在正相关性，而在欧洲裔美国人中却没有观察到这种现象，这在一定程度上解释了肥胖与前列腺癌的关系，但也提示了在考量肥胖与前列腺癌发病率相关性时需要考虑到种族的差异性。

2 肥胖与前列腺癌的筛查

直肠指诊是前列腺疾病体检中最为基本而重要的一项检查，虽然并没有文献的佐证，但是临床医师在为肥胖人群进行肛门指检时往往会有比为非肥胖人群进行直肠指诊更难的主观感受，这将导致医生体检时容易忽略一些肥胖的前列腺癌患者。

其次，血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平是目前临床用来筛选前列腺癌最常用的指标。研究发现肥胖人群中PSA 水平与非肥胖人群相比较低［22－26］，其原因至今仍不明确。有人认为是因为肥胖人群中睾酮水平较低［27］，而睾酮是刺激PSA 产生的直接调控［28］；也有观点认为肥胖人群的血浆总量增多，对PSA 产生了稀释作用［29］。不过不论是哪一种解释，肥胖人群中较低的PSA 水平可能将导致肥胖人群在目前以4ng／mL 作为正常临界值的情况下出现异常的几率降低，进而因PSA 升高而进行前列腺细针穿刺的几率降低，最终导致被发现前列腺癌患者少于实际。不过最近BANEZ等［30］研究反驳了这一点，他们发现虽然肥胖者中PSA 水平较低，但肥胖并不会影响到PSA 作为前列腺癌的预测指标。所以肥胖者中PSA 水平较低这一现象是否有意义仍有待验证。

再次，一些研究发现肥胖人群前列腺的体积要大于非肥胖人群［31－36］，体积上的差异对于前列腺细针穿刺也是有影响的，目前提倡的前列腺随机多点穿刺活检中，同样的穿刺针在对体积较大的前列腺进行穿刺时，取到病变组织的概率可能降低。

以上3个原因共同导致肥胖人群中前列腺癌较难在筛查中被发现，将延迟前列腺癌的诊断，可能导致诊断时肿瘤已经处于晚期的状态。

3 肥胖与前列腺癌的治疗效果

目前前列腺癌一旦诊断明确，较常采取的治疗手段是手术治疗（如前列腺根治性切除术）和放疗（短距离放疗或体外照射放疗）。目前关于肥胖与前列腺癌治疗的研究主要集中于肥胖对前列腺癌手术治疗效果的影响。

一些学者通过对前列腺根治性切除术后得到的病理研究发现，肥胖人群中高级别肿瘤的比例较非肥胖人群中高［37－40］，并且肿瘤体积要大［41］，这提示肥胖人群的前列腺癌往往具有更高的恶性程度。此外，FREEDLAND等［42］还发现肥胖会增加泌尿科医生手术操作难度，他们对7 027例前列腺癌根治术患者分析发现医生在给肥胖人群做手术时，发生前列腺外科包膜切开的机率大于非肥胖人群，而外科包膜的非完整性会增加患者术后的复发率。至于手术后的效果，不少研究发现肥胖人群术后的复发率高于非肥胖人群［43－48］；只有个别研究结果显示肥胖因素与术后复发率没有联系［49－50］，以及肥胖并不增加术后淋巴结转移的风险［51］。KETO等［52］对287例接受前列腺癌根治术后继而接受去势治疗的前列腺癌患者研究发现，肥胖会增加去势治疗后发生去势抵抗及疾病进展的概率。

目前关于肥胖对于前列腺癌放疗疗效研究并不多。对于外放射治疗，目前研究普遍认为肥胖会提高放疗后前列腺癌的复发率和病死率［53－54］；而对于短距离放射治疗，有研究认为肥胖与放疗后的复发率并没有相关性［55－56］。但体积较大的前列腺在进行短距离放射治疗时，手术时间、手术难度都会明显增加，这在一定程度上会导致肥胖者因前列腺体积较大而手术难度增加。

4 肥胖与前列腺癌的死亡率

肥胖与前列腺癌发病率的关系目前仍众说纷纭，但是多方研究在肥胖将会提高前列腺癌死亡率上的看法上却达成了一致。

早在1959年和1982年，美国肿瘤协会就进行了两个随访时间分别长达13年和14年的纵向队列研究CPS－Ⅰ和CPS－Ⅱ，在入选的816 268例男性中有5 212人死于前列腺癌，两项研究中肥胖人群因前列腺癌而死亡的比率要比非肥胖人群高出27%和21%，在严重肥胖人群（BMI＞35kg／m2）中其增加的死亡率更是达到了34%［57］。1997年另一项病例数达135 000例的队列研究也同样得出了肥胖人群有更高的前列腺癌死亡率，比非肥胖人群前列腺癌死亡率高40%［10］。最近的一些研究也给出了类似的结论。EFSTATHIOU等［58］通过对1987～1992年间入选RTOG 85－31 Ⅲ期试验的945例前列腺癌患者随访发现，肥胖人群中前列腺癌特异死亡率（PCSM）较高。MAJOR等［34］对1 220例于2000～2008年进行前列腺根治性切除术的患者进行横断面分析研究发现，在Gleason 评分≥7 的进展性前列腺癌患者中，肥胖人群的无进展率（progression－free probabilities）要低于非肥胖人群，这提示肥胖人群的前列腺癌更具进展趋势，可能恶性程度更高。GONG等［59］也对752例中年前列腺癌患者进行分析，肥胖人群中肿瘤转移率和死亡率均高于非肥胖人群。另外，DAVIES等［60］通过对7 274例前列腺癌患者进行平均随访期达51.3个月的研究发现，虽然肥胖与前列腺癌的死亡率比没有一个直接的关系，不过通过多变量分析发现，在老年患者（年龄＞65岁）中，糖尿病的发病率与最终的生存期存在明显的负相关，这或许提示我们肥胖可能是通过糖尿病等慢性疾病来影响前列腺癌预后的。

5 总结及展望

随着西方社会生活方式的植入，中国肥胖及前列腺癌的发病率均明显上升。肥胖对于前列腺癌的影响是多因素、多方面的。肥胖在一定程度上会增加人群罹患前列腺癌的风险，减少临床上前列腺癌的检出率，增加前列腺癌手术的难度及治疗后的复发率，并最终使得前列腺癌的预后恶化，死亡率增加。故在目前中国前列腺癌发病率及死亡率均逐年上升的当下，合理而健康的饮食及生活习惯，稳步控制人群肥胖率，能有效地服务于前列腺癌的预防及诊治工作。

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