抗心律失常药物对心电图T波的影响

田立 于榛 刘刚

• 综述 •

抗心律失常药物对心电图T波的影响

田立 于榛 刘刚

Tp-Te间期是指从T波顶峰至T波终末的一段时间。过去的相关研究大多认为Tp-Te间期是反应心室跨壁复极离散度的量化指标，在一定程度上与多种室性心律失常及心脏性猝死的发生有关[1,2]。近年来，不少研究者[2,8]则认为Tp-Te间期反映了心室总体复极离散。

某些抗心律失常药物通过改变特殊离子通道的状态调节心室动作电位，主要体现在体表心电图（ECG）Tp-Te间期上。本文以ECG为基础，通过研究抗心律失常药物引起的Tp-Te间期改变，就抗心律失常药物对Tp-Te间期的影响进行系统分析与综述。

1 测量Tp-Te间期的导联选择与测量方法

1.1 Tp-Te间期的导联选择 在Tp-Te间期研究过程中，Tp-Te测量的导联选择往往不统一。从心电向量理论看，12导联心电图测得的Tp-Te间期实际是立体Tp-Te向量在导联轴上的投影，即为12导联中最大的Tp-Te间期。经过一系列临床研究[3]发现，V2～V4导联可作为Tp-Te间期测量的统一选择标准导联。

1.2 Tp-Te间期的测量方法 Tp-Te间期Tp定为T波的最高点，双峰T波则取最高峰；Te取T波与基线的交点，若有U波则取TU切迹。测量从T波顶峰至T波终末之间的一段时间。

2 Tp-Te间期形成的电生理机制

2.1 温度差及压力差学说 正常情况下，心内膜下心室肌除极最早，心外膜下心室肌除极最晚。而复极时则相反，心室复极受压力及温度影响。心室收缩时，心内膜下心肌受到射血的反作用力，使压力增高并引起新陈代谢速率缓慢，使复极延缓，所以复极晚于心外膜下心室肌。同时心外膜周围有一些脂肪组织包围，温度相对较高，虽然开始除极的时间最晚，但复极却最早。心室内外膜的复极时间差即形成了Tp-Te间期的基础[4]。

2.2 心室跨壁复极离散学说 在心脏电生理学中，将心室肌细胞分为3类，即心内膜下心肌细胞、心外膜下心肌细胞及中层心肌细胞（M细胞）[1,8]，90年代末Yan及其同事[1]证实这3种细胞在心室复极过程中的时间差形成了体表心电图上的T 波。Tp-Te间期是指左心室心外膜下心室肌层复极结束到M细胞复极结束的时间间期，是复极过程中左室壁M细胞、心内膜下心室肌细胞及心外膜下心室肌细胞复极2相和3相的代数和。T波顶峰值代表心外膜心肌复极，T波终点则代表M细胞复极, Tp-Te间期代表心室肌不同部位最早复极与最晚复极的时间差，此为心室跨壁复极离散学说，即TDR（transmural dispersion of ventricular repolarization）学说。

2.3 心室总体复极离散学说 近年来，Opthof和其同事[5]曾试图建立验证Tp-Te间期是反应心室跨壁复极参数的试验模型。用单极肢体导联定量测量开胸犬心外膜下心肌、M层及心内膜下心肌不同位点，记录下局部激活时间、激活恢复时间与复极时间。结果发现，Tp-Te间期不仅和TDR有关，而且是总体复极离散的一项指标。

之后，研究人员[6]在验证药物诱导QT间期延长实验中，通过海葵素（可干扰心肌细胞钠电流）作用于开胸犬的心脏，用刺激电极分别放置在左心室不同部位，同时记录下左室跨壁电信号，并将恢复时间作为每个跨壁单导联电极局部复极时间的指标。结果显示：在心率较慢时心室的复极是不均一分布的，即左室顶点恢复时间比左室底部长，后壁比前壁长。从而提出体表心电图Tp-Te间期反应总体左室离散，而跨壁Tp-Te间期则反映了跨壁复极时间，体表Tp-Te间期比心室复极跨壁离散时间长。

还有不少研究者认为[7]，双极肢体导联（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）与单极肢体导联不同，其向量并没有经过心室壁，因此这些导联表现出的Tp-Te间期应该是心室总体复极离散的反映。

3 Tp-Te间期与室性心律失常的关系

不少学者研究发现，Tp-Te间期对于多种心脏疾病引发室性心动过速有一定预测价值。Tp-Te间期延长可诱发器质性心脏病患者室性心动过速发生并促进其发展，且比QT离散度预测室性心律失常事件发生的准确性更高。因此，研究Tp-Te间期与心律失常的关系对于心脏疾病的诊断、预后估计及预防有重要意义。

4 抗心律失常药物对Tp-Te间期的影响

抗心律失常药是心血管疾病中较常用的一类药物，可通过作用于不同离子通道产生抗心律失常作用。根据药物产生的电生理作用不同，抗心律失常药物按Vaughn Williams分类法可分为4大类：Ⅰ类抗心律失常药阻滞细胞钠通道，抑制心房、心室及浦肯野纤维快反应组织的传导速度。此类药进一步分为3类：Ⅰa类钠通道阻滞作用速度中等，复极时限延长；Ⅰb类钠通道阻滞速度较快；Ⅰc类钠通道阻滞速度比较缓慢。Ⅱ类抗心律失常药为β-受体阻滞剂。Ⅲ类抗心律失常药延长心脏复极过程, 在动作电位2、3位相阻滞钾通道，从而延长心肌组织的不应期。Ⅳ类药物阻滞钙通道，抑制窦房结、房室结的慢反应组织。在抗心律失常药物使用过程中，某些药物可对心脏电活动产生一定影响，从而产生致心律失常作用。研究人员[10]利用兔楔形模型通过盲法试验研究得到几种不同抗心律失常药物对心电图Tp-Te间期的影响，并且发现[1,9,11]在能预测药物离子机制的心电图参数中，Tp-Te间期（TDP发生的一项指标）是目前最敏感的一项指标。因此，Tp-Te间期对今后检测抗心律失常药物的使用安全性及指导临床用药方面有很大意义。

4.1 IKr（快激活延迟整流钾电流）阻滞剂和IKs（慢激活延迟整流钾电流）阻滞剂与Tp-Te间期的关系先前的研究显示，T波是TDP发生时心外膜下心肌细胞、M细胞及心内膜下心肌细胞相互作用的结果。由于M细胞能产生较小的IKr和相对较大INal，存在于犬和人类心室的M细胞显示的动作电位时程最长。因此，T波顶峰代表心外膜下心肌复极，T波的终点则代表M细胞的复极。可用Tp-Te间期与Tp-Te/QT率的乘积作为TDP的定量描述[11]。

研究人员[10]通过实验发现，红霉素和某些化合物比如西酞普兰、特非那定和氟哌啶醇在低浓度下对IKr有抑制效果，能引起Tp-Te间期延长且比QT间期延长显著，并引起Tp-Te/QT率增加；相比之下，选择性IKs阻滞剂293B，可延长QT间期，但对Tp-Te间期没有显著影响，从而引起Tp-Te/QT率降低。

IKs阻滞剂与IKr阻滞剂都可引起QT间期延长，即随着用药浓度增大，QT间期逐渐延长。IKs阻滞剂引起QT间期延长是随浓度增大逐渐增加，且引起QT间期改变不明显。而Ikr阻滞剂引起的QT间期延长趋势则是到达一定浓度后急剧上升至峰值，且引起Tp-Te间期延长较QT间期延长更明显。

4.2 不同INa阻滞剂与心室复极及Tp-Te间期的关系INa阻滞剂属于I类抗心律失常药，可阻滞快钠通道，降低0相上升速率（Vmax），减慢心肌传导，有效终止钠通道依赖性折返。研究人员[12]分别利用分离的兔普肯野纤维、兔左室楔形模型和兔灌注心脏模型测定激动传导时间（CT），识别不同INa阻滞剂诱导的心室传导速度减慢和心律失常作用，从而进一步证实药物诱导的QT间期延长和致心律失常作用。结果发现，氟卡尼（Ic类）与利多卡因（Ib类）对楔形模型产生的影响不同，氟卡尼在很大程度引起QRS间期、Tp-Te间期和rTp-Te间期（Tp-Te/QT*100）延长，从而引发较高的室速发生率；而在高于10倍氟卡尼用量的浓度下，利多卡因只会引起QRS间期轻微增高，且引起Tp-Te间期和rTp-Te间期减少，引发心律失常的发生率较低。

4.3 对IKr和INa有明确抑制效果的药物与Tp-Te间期的关系 M细胞的特性之一是在心动过缓时动作电位时相不成比例增加，表现为Tp-Te间期延长。这种特性是由于INal相对较大，从而引起动作电位时程明显频率依赖性改变。INa（晚期钠内流）阻滞剂可使M细胞峰值升高的率依赖性程度变的迟慢，降低TDP发生率，进而引起Tp-Te间期的缩短较QT间期更明显。研究发现[10]，许多药物在低浓度下可阻断IKr，而在高浓度下阻断INa。例如西酞普兰和特非那定在使QRS增宽前（INa阻滞剂的作用）可使QT间期和Tp-Te间期延长（IKr阻滞剂的作用）。且引起Tp-Te间期延长早于QT间期。然而，一旦见到QRS波群增宽，即药物使用剂量加大后，QT间期和Tp-Te间期变化规律则变得相反，QT间期缩短早于Tp-Te间期。

4.4 同时具有已知或未知IKr阻滞作用的ICaL阻滞剂与Tp-Te间期的关系 Ⅳ类抗心律失常药物包括硝苯地平、异搏定等，通过阻滞钙通道从而对窦房结、房室结的慢反应组织产生抑制作用，进而稳定心室律。经实验发现[10]，ICal阻滞剂硝苯地平可引起QT间期和Tp-Te间期浓度依赖性缩短；而在同样浓度下，同时对ICal和IKr具有抑制作用的异搏定却没有引起QT间期及Tp-Te间期明显改变。

4.5 能够引起QT间期缩短的IKATP开放剂和ICaL阻滞剂与Tp-Te间期的关系 ATP敏感性K+通道（IKATP）开放剂吡那地尔，可使平滑肌细胞钾通道开放，导致钾外流和静息膜电位负向转移，使静息时的细胞超极化，进而引起细胞内Ca2+减少和平滑肌松弛，外周血管扩张，阻力下降，血压下降。此药可引起QT间期和Tp-Te间期浓度依赖性缩短，但与心肌收缩负性阶梯效应无关。而单纯性ICal阻滞剂也同样能引起的QT间期和Tp-Te间期缩短，且与IKATP开放剂诱发的QT间期和Tp-Te间期的缩短相似。但在相对较低的浓度下，则会引起心肌收缩力明显率依赖性降低[10]。

4.6 胺碘酮对心室复极及Tp-Te间期的影响 胺碘酮是一类常规抗心律失常药物，能作用于多种离子通道且具有独特的药代动力学作用。其除了能阻滞K通道从而明显延长心房肌、心室肌及浦肯野氏纤维的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）外，尚有阻滞Ⅰ类Na通道和Ⅳ类Ca通道的作用及轻度非竞争性α和β受体的阻滞作用。该药可降低浦肯野氏纤维的自律性，减慢浦肯野氏纤维、房室结及旁路的传导速度，提高心室致颤阀值。研究胺碘酮对心室复极的影响以及不同疾病应用胺碘酮治疗后引发的Tp-Te间期变化，对胺碘酮临床应用具有重要意义。

4.6.1 胺碘酮的用药剂量及用药途径对心室复极的影响 研究发现，胺碘酮在较低浓度范围内，不会引起QT间期及Tp-Te间期明显改变；而在较高的浓度下，则会引起QT间期和Tp-Te间期缩短的趋势，并产生QRS波群轻微增宽和对心脏收缩的负性“阶梯效应”[10]。

胺碘酮在静脉注射第1个小时内，无Ⅲ类抗心律失常作用，只会引起轻度钠通道阻滞、钙通道阻滞及抗肾上腺素能作用。胺碘酮静脉注射与口服使用的差异可能与原形药物在体内的缓慢蓄积和活性代谢产物的形成有关，也可能与抗甲状腺素的作用有关。胺碘酮急性静脉使用与长期慢性口服对QT间期的影响不同，由于静脉注射使用时间较短，因而不会引起QT间期明显延长，但对ICal和INa可产生阻滞作用；而胺碘酮口服使用可能因为药物长期蓄积作用从而引起QT间期延长。

4.6.2 胺碘酮对扩张型心肌病合并室性心律失常患者Tp-Te及其离散度影响 一些学者就胺碘酮对扩张型心肌病合并室性心律失常患者T波峰末间期及其离散度的影响进行研究。将扩张型心肌病合并室性心律失常46例患者分成胺碘酮治疗组和非胺碘酮治疗组，且两组在性别、年龄、病程及心功能等一般资料方面均无明显差异。于入院及抗心律失常治疗12 w后查心电图等，结果发现胺碘酮治疗组Tp-Te间期治疗后较治疗前明显增加，且比非胺碘酮治疗组增加明显。说明胺碘酮可延长心室复极时间。然而胺碘酮治疗组Tp-Te间期离散度（Tp-Ted）治疗后较前显著缩短，说明胺碘酮能够减少扩张型心肌病患者心室复极离散度，可能是通过减少Tp-Ted而发挥作用[13]。

4.6.3 胺碘酮对陈旧心肌梗死心室复极离散度的影响研究人员通过建立兔左室心肌梗死心肌块室性心律失常模型，研究胺碘酮对陈旧心肌梗死兔心缝隙连接重构及心室复极离散度的影响。将110只兔随机分为假手术组20只，心肌梗死组45只，心肌梗死胺碘酮干预组45只，后两组采取开胸结扎冠脉左室支制作心肌梗死模型。12周后记录存活兔心电图QT间期、Tp-Te间期等心电图参数。结果显示，心肌梗死组较假手术组引起Tp-Te间期、Tp-Te/QT明显增大，而心肌梗死胺碘酮干预组较心肌梗死组QT间期延长的同时不会引起Tp-Te间期增加和Tp-Te/QT缩小，室性心律失常诱发率降低。可以得知，胺碘酮可以缩小Tp-Te/QT，减少室性心律失常的发生[14]。

结语：通过应用特定离子通道阻滞剂进行心电活动药理学干预，进而研究不同抗心律失常药物对心脏电活动的影响，目前已成为心脏电生理研究的一个有力工具。心电图Tp-Te间期是目前反应心室复极最常用的心电图参数，研究不同抗心律失常药物对Tp-Te间期的影响，对于今后判断心脏疾病预后及指导临床安全用药具有重要意义。

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R540.41

A

2095-4220（2014）04-0212-03

2014-08-22）

河北省医学科学研究重点课题项目(20110299,20120278)

050031 石家庄,河北医科大学第一医院心内科

刘刚,E-mail:cardio2004@163.com

（本文编辑：刘建国）