前列腺特异性抗原与内腺区体积在前列腺体积小于50 ml的良性增生和腺癌的鉴别诊断中的应用研究

文秀兰蒋志坚唐荣德冯国新覃兴尤赖瑞青李云辉

·论著·

前列腺特异性抗原与内腺区体积在前列腺体积小于50 ml的良性增生和腺癌的鉴别诊断中的应用研究

文秀兰1★蒋志坚2唐荣德1冯国新1覃兴尤3赖瑞青4李云辉5

目的探讨前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）与内腺区体积在前列腺体积小于50 ml的良性增生和腺癌的鉴别诊断中的应用价值。方法取136例前列腺疾病患者，检测血清t-PSA（总前列腺特异性抗原）、f-PSA（游离前列腺特异性抗原），测量前列腺体积和内腺区体积（inner gland volum，IGV），计算f／t-PSA比值、内腺区特异性抗原密度（inner gland region prostate specific antigen density，IPSAD），结合病理Gleason评分，探索这些指标的内在联系。结果对于前列腺体积小于50 ml的前列腺癌患者，内腺区体积在良性增生与腺癌之间有显著性差异（P＜0．05）。前列腺内腺区体积、t-PSA、IPSAD均是与腺癌Gleason评分呈正相关关系，f／t-PSA与Gleason评分呈负相关关系；当t-PSA处于诊断灰区，f／t-PSA比值为0．15，IPSAD值为0．35时，测定的灵敏度、特异性均维持在较高值，前者为81．3％、80．3％，后者为87．2％、88．2％，而且IPSAD的灵敏度、特异性要更高一些。结论在前列腺体积小于50 ml的良性增生和腺癌的鉴别诊断中，应首先考虑IPSAD、内腺区体积占前列腺总体积所占比例，然后考虑t-PSA、f／t-PSA、年龄等因素，可设定IPSAD为0．35，f／t-PSA为0．15作为临界值，考虑患者是否要进行穿刺活检。

前列腺特异性抗原；内腺区体积；前列腺癌；内腺区特异性抗原密度

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）和前列腺癌（prostate cancer，PCa）是中老年男性泌尿系统常见的疾病，近年来我国及国外的前列腺癌发病率呈上升趋势［1，2］，由于该病早期多无症状或症状不明显，大约50％～80％的前列腺癌患者就诊时已发生广泛转移而失去了根治性手术的机会［3］。因此，前列腺癌的早期诊断和筛检显得尤为重要。本文将血液中前列腺特异性抗原和内腺区体积及病理Gleason评分相结合进行分析，探讨其内在联系，现报道如下。

1 资料与方法

1．1临床资料

病例来源于2012年5月至2013年12月期间在我院及新会区人民医院住院的患有前列腺疾病的中老年患者，共136例，年龄为55～80岁（平均68．3±7．9岁），经直肠B超检查前列腺体积＜50 ml，所有病例经病理诊断后分为5组，即1组为前列腺炎，15例；2组为前列腺良性增生，22例；3组为高分化腺癌，27例；4组为中分化腺癌，40例；5组为低分化腺癌，32例。

1．2检验方法

患者术前均在清晨空腹抽取外周静脉血，采血3 ml，分离血清（溶血标本重新采血），用罗氏e170模块电化学发光免疫分析仪检测患者血清的t-PSA、f-PSA及计算f／t-PSA比值，试剂均为罗氏公司生产。采血前一周避免对患者作直肠指检、前列腺B超、前列腺按摩、膀胱镜检等外界刺激因素。

采用日本Aloka 2-10超声诊断仪，固定一名B超医师，测量患者的前列腺体积、内腺区体积，估计内腺区体积占总体积比例，计算IPSAD值，IPSAD＝PSA／内腺区体积，前列腺体积和内腺区体积＝前后径×左右径×上下径×∏÷6。

1．3Gleason评分

病理的Gleason评分是根据低倍镜下确定的腺体结构而分级的。组织标本经过常规固定切片、HE染色制片、由病理医生应用Gleason分级系统对前列腺腺癌组织进行组织学分级评分，前列腺癌主要病变区和次要病变区各分为1～5级，两者级数相加，得到组织学评分为2～10分，分别是2～4分为高分化，5～7分为中分化，8～10分为低分化。

1．4统计学分析

本文计数资料以例数（n）表示、计量资料以平均值与标准差x±s表示，使用SPSS 13．0统计分析软件，对前列腺体积、t-PSA、f／t-PSA、IPSAD与病理分级Gleason评分之间的关系采用Spearman等级相关分析，对计数资料之间的比较采用χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1t-PSA与前列腺体积、内腺区体积的关系

前列腺体积小于50 ml的中老年前列腺疾病患者，内腺区体积在良性增生与腺癌患者之间有显著性差异（P＜0．05）。前列腺体积与Gleason评分、t-PSA均呈正相关关系。内腺区体积在PCa中占前列腺总体积比例较小，在BPH中所占比例则较大（见表1）。

表1 t-PSA与前列腺体积、内腺区体积的关系Table1The relationship between t-PSA and the volume of prostate and the inner gland

2．2t-PSA、f／t-PSA和IPSAD三者与Gleason评分的关系

将136例前列腺患者的t-PSA、f／t-PSA和IPSAD三者的数据结果应用Spearman等级相关分析，显示血清t-PSA、IPSAD均是与前列腺癌Gleason评分呈正相关关系，相关系数分别是r＝0．372，r＝0．391。t-PSA、IPSAD值越高，Gleason评分值越高。f／t-PSA比值总体水平与Gleason评分呈负相关关系（r＝_0．132，P＜0．05）。f／t-PSA比值越低，Gleason评分值越高。经χ2检验，t-PSA在前列腺良性增生与高分化腺癌组间数据比较，差异无显著性（P＞0．05），存在灰色诊断地带；中分化腺癌、低分化腺癌与前列腺良性增生组间数据比较，差异均有显著性（P＜0．05）（见表2）。

表2 t-PSA、f／t-PSA和IPSAD三者与Gleason评分的关系Table 2The relationship between t-PSA，f／t-PSA，IPSAD and Gleason score

2．3t-PSA在诊断灰区的f／t-PSA、IPSAD灵敏度、异性比较

t-PSA处于4～10 ng／ml，即诊断灰区时，将f／t-PSA、IPSAD分别取四组不同的值进行灵敏度、特异性比较，我们发现当f／t-PSA比值为0．15，IPSAD为0．35时，其灵敏度和特异性均维持在较高值，前者为81．3％、80．3％，后者为87．2％、88．2％，而且IPSAD的灵敏度、特异性要更高一些，所以可以考虑选取f／t-PSA为0．15，IPSAD为0．35作为前列腺穿刺活检的临界值（见表3）。

3 讨论

前列腺特异性抗原（PSA）是由前列腺上皮细胞合成的一种丝氨酸蛋白酶，正常情况下，血液循环中的PSA维持在较低水平，当肿瘤发生时，血中PSA升高，所以PSA有很好的器官组织特异性，是目前前列腺癌诊疗和随访中最常用的标志物。但是PSA并非前列腺癌的特异性抗体，前列腺的其他疾病如BPH、前列腺炎、前列腺创伤坏死、急性尿潴留或膀胱镜检查、直肠指诊、直肠超声检查、年龄的增长等均可致PSA升高［4，5］。即使血清PSA＞10 μg／L，前列腺癌的发生率也只有53％左右；特别当PSA在4～10 μg／L时，与BPH之间有重叠，被称为“前列腺癌的诊断灰区”，二者难以区分。我们从以上实验数据也知道，t-PSA在前列腺良性增生与高分化腺癌组间数据比较，差异无显著性（P＞0．05），即所谓灰色诊断地带。而f／t-PSA比值是目前较为公认的鉴别PCa与BPH的重要指标，尤其在诊断灰区内。研究显示f／t-PSA比值在前列腺癌中的水平低于BPH，比值越小，前列腺癌的可能性越大［6］。而我们发现IPSAD在鉴别PCa和BPH方面比f／t-PSA比值更有价值，灵敏度和特异性都比f／t-PSA比值高。

表3 t-PSA在诊断灰区的f／t-PSA、IPSAD灵敏度、特异性比较Table 3The comparison of the sensitivity and specificity of the f／t-PSA and IPSAD while t-PSA was in the diagnostic gray zone

Gleason评分是病理学中前列腺癌最常用和最重要的组织学评分分级系统。由于Gleason分级与生物学行为和预后关联良好，已经成为制定前列腺癌治疗方案和估计预后的重要参考指标之一［7］。有些学者认为随着Gleason评分的升高，疾病进展的风险明显增高，前列腺癌的恶性程度增加，加剧破坏前列腺腺泡和导管腔与血液循环系统之间屏障的能力增强，因而大量的PSA进入血液［8，9］。

我们由表1可知前列腺体积小于50ml的前列腺患者，前列腺体积在各个病理分级之间没有显著性差异（P＞0．05），内腺区体积在中分化腺癌和低分化腺癌两组与前列腺炎、前列腺良性增生、高分化腺癌三组之间有显著性差异（P＜0．05）。前列腺按其腺体对性激素的敏感性分为内腺和外腺两组带区，内腺是前列腺增生的好发部位，外腺是炎症和前列腺癌的好发部位。前列腺增生越明显，内腺区越大，增生结节也越明显。在前列腺增生不严重时，内腺区仅有轻微增大以及细小的增生样改变，没有前列腺径线的改变。而正常前列腺内外腺的比例为1∶1，前列腺增生时内腺增大，外腺受压变薄，内外腺比例增大，因此在决定对前列腺进行穿刺活检时，可以先通过B超测量前列腺体积、内腺区体积，确定其内、外腺比例大小，在PCa中，内腺区体积在PCa中占前列腺总体积比例较小，在BPH中所占比例则较大，以此来初步诊断是否为BPH。

有研究显示PSA与Gleason评分之间没有相关性［10］，本研究显示前列腺体积与Gleason评分、PSA呈正相关关系，f／t-PSA比值与Gleason评分呈负相关关系。曾星等认为PSA与Gleason评分之间有相关性［11］。Stamey等认为PSA与前列腺体积有相关性，这与本文研究结果一致。Arcangeli等对108例局限性前列腺癌的研究认为f／t-PSA与临床分期、Gleason评分呈负相关，这与本研究有相似之处。PSA的血中浓度与前列腺上皮的数量及其性质有关，Saidi S等研究证明前列腺增生组织每1 g可使PSA血清浓度增高0．3ng／ml，而每增加1 g前列腺癌组织则可使血清PSA的水平升高3．5 ng／ml，两者相差10倍［12，13］。

因为BPH通常由内腺区增大引起，而PCa好发部位在外腺区，内腺区体积没有明显增大，癌性病变使腺管组织结构紊乱，基底膜破坏，PSA直接进入血液循环；癌细胞的蛋白水解酶活性增加，进入血液的PSA随之增加，因此，当PSA值相同时，PCa患者的IPSAD值比BPH患者的更高一些。IPSAD可以排除与增生无关的外腺区增大而引起的PSA升高，弥补了PSA鉴别前列腺癌的不足，它与Gleason评分呈正相关关系，当它的值为0．35时，其鉴别BPH、PCa的灵敏度为87．2％，特异性为88．2％，均比f／t-PSA比值为0．15时灵敏度81．3％，特异性为80．3％要更高一些，尤其在诊断灰区t-PSA介于4～10 ng／ml时更显优势，它在早期诊断前列腺癌方面比t-PSA、f／t-PSA更有价值。

目前临床上一般以PSA＜4．0 ng／ml为正常参考范围，至于PSA的诊断界值定为多少较为合适，目前尚无统一标准，以4．0 ng／ml为诊断界值已受很多学者质疑［14］，因为PSA水平受多种因素影响，前已叙述。Thompson等连续7年对2 950名（年龄在62～91岁）的男性进行了PSA检测，结果显示PSA＜4．0 ng／ml被诊断为前列腺癌的有449例，占被检者的15．2％。有研究显示PSA＜4．0 ng／ml时，其敏感性为67．5％～80．0％，因此这个判断标准会造成约20％～30％的患者漏检［15］。由此我们建议可将PSA的诊断界值降至4．0 ng／ml以下，以提高其敏感性。

因为中老年男性激素平衡失调，前列腺结缔组织增生而引起前列腺肥大，所以随着年龄的增长，PSA会逐渐升高。Babain等观察了408例不是前列腺癌患者的PSA与其年龄的关系，发现PSA会随着年龄增长而增加，结果是每增加10岁，PSA约升高45％，增长越大，对PSA的影响也越大。本文的研究对象为55～80岁，未作年龄分组，因此，不能针对年龄因素进行分析，我们将在今后的工作中继续研究。

因此，对于前列腺体积小于50ml的前列腺疾病患者，在对他们进行穿刺活检前，应首先考虑IPSAD结果和内腺区占总体积所占比例，然后考虑PSA、f／t-PSA、年龄等因素，可以设定IPSAD为0．35、f／t-PSA为0．15作为临界值，即当IPSAD＜0．35、f／t-PSA＞0．15时可以延迟穿刺；IPSAD＞0．35、f／t-PSA＜0．15时应该穿刺，从而避免不必要的穿刺活检。

[1]刘蓉,路名芝,谢绮．前列腺癌中PSMA、PSCA的表达与病理分级、骨转移和预后的关系及其临床意义[J]．实用临床医学,2012,13(2):136．

[2]Datta K,Muders M,Zhang H．Mechanism of lymph node metastasis in prostate cancer[J]．Future Oncol, 2010,6(5):823_836．

[3]Ferlay J,Parkin D M,Steliarova-foucher E．Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008[J]．Eur J Cancer,2010,46(2):765_781．

[4]史济洲,谷现恩．良性前列腺增生的诊疗[J]．中国临床医生,2012,40(4):246_247．

[5]Abdel-meguid T A,Mosli H A,Al-maghrabi J A．Prostate inflamation．Association with benign prostatic hyperplasia and prostate cancer[J]．Sandi Med J,2009, 30(12):1563_1567．

[6]辛航,乔保平,孙如坤,等．PSA密度对灰区内前列腺癌的诊断价值[J]．河南医学研究,2012,21(1):53．

[7]Moussa A S,Li J,Soriano M．Prostate biopsy Clinical andpathologicalvariablesthatpredictsingnificant grading changes in patients with intermediate and high grade prostate cancer[J]．BJU Int,2009,103(3):43_48．

[8]Hong S K,Han B K,Lee S T．Prediction of Gleason score upgrading in low-risk prostate biopsy[J]．World J Urol,2009,27(2):271_276．

[9]Moussa A S,Li J,Soriano M．Prostate biopsy clinical andpathologicalvariablesthatpredictsignificant grading changes in patients with intermediate and high grade prostate cancer[J]．BJU Int,2009,103(3):43_48．

[10]Epstein J I,Feng Z,Trock B J．Upgrading and downgrading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy:incidence and predictive factors using the modified Gleasongradingsystemandfactoringin tertiary grades[J]．Eur Urol,2012,61(2):1019_1024．

[11]曾星,王志华,胡志全,等．PSAD预测前列腺癌根治术前后Gleason评分变化的临床应用价值[J]．临床泌尿外科杂志,2013,28(1):10_12．

[12]Saidi S,Georgive V,Starridis S．Does prostate specific antigen density correlates with aggressiveness of the prostate cancer[J]．Hippokratia,2009,13(4):232_236．

[13]Londeta B,Benko G,Car S．Prostate specific antigen clensity can help avoid unnessary prostate biopsies at prostate specific antigen range of 4_10 ng/ml[J]．Acta C lin Croat,2009,48(2):153_155．

[14]蔡志康,达骏,王忠．良性前列腺增生症与前列腺癌的鉴别诊断[J]．Chinese General Practice,2010,13(68): 1845_1846．

[15]Arcangeli S,Pinzi V,Arcangeli G．Epidemiology of prostate cancer and treatment remarks[J]．World Journal of Radiology,2012,4(6):241_246．

Research on application of prostate specific antigen and the inner gland volume in the differential diagnosis of benign hyperplasia and prostate cancer with prostate volume less than 50 ml

WEN Xiulan1★，JIANG Zhijian2，TANG Rongde1，FENG Guoxin1，Qin Xingyou3，LAI Ruiqing4，LI Yunhui5
（1．Clinical Laboratory，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；2．Department of Pathology，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；3．Urinary Surgery，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；4．Ultrasonography，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；5．Department of Pathology，Xinhui People’s Hospital，Guangdong，Jiangmen 529100，China）

ObjectiveTo explore the application value of prostate specific antigen（PSA）and the inner gland volume in the differential diagnosis of benign hyperplasia and prostate cancer with prostatevolume less than 50 ml．Methodst-PSA and f-PSA contents were detected，prostate and inner gland volume were measured in 136 patients with the prostatic diseases．The ratio of f／t-PSA and inner gland specific antigen density（IPSAD）were calculated．The comparisons were did combining with the pathological Gleason score．The internal relations were explored for these indexes．ResultsFor prostate cancer patient whose prostate volume was less than 50 ml，there were significant differences between benign hyperplasia and prostate cancer in inner gland volume（P＜0．05）．The volume of the prostate，t-PSA，IPSAD showed positive correlation with the prostate cancer Gleason score，as the f／t-PSA ratio showed negative correlation with the Gleason score．When the quantity of t-PSA was in the diagnostic gray zone，the f／t-PSA ratio was 0．15，and the IPSAD value was 0．35，the sensitivity and specificity were at the highest value determination，as the former were 81．3％，80．3％，and the latter were 87．2％，88．2％．And the sensitivity and specificity of IPSAD was much higher than that of f／t-PSA．ConclusionsIt should be considered that the value of IPSAD and ratio of the inner gland volume as well as the other factor such as PSA，f／t-PSA，or age in differential diagnosis of patients with prostate benign hyperplasia or prostate cancer．According to the study，the critical value of IPSAD and f／t-PSA for the need of puncture biopsy were set as 0．35 and 0．15，respectively．

Prostate specific antigen；Inner gland volume；Prostate cancer；Inner gland region prostate specific antigen density

江门市卫生局2012年科研立项课题（12A146）

1．广州中医药大学附属新会中医院检验科，广东，江门529100 2．广州中医药大学附属新会中医院病理科，广东，江门529100 3．广州中医药大学附属新会中医院泌尿外科，广东，江门529100 4．广州中医药大学附属新会中医院超声科，广东，江门529100 5．广东省江门市新会区人民医院病理科，广东，江门529100

★通讯作者：文秀兰，E-mail：jmljl＠189．cn