MTHFR C677T基因多态性与老年心血管病研究进展

李闯兵，朱集兰，徐 娟，代青湘

(青海大学附属医院，青海 西宁 810000)

随着人群生活水平提高及人口老龄化，心血管病防治成为老龄社会的重要课题。有研究认为亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因突变致酶活性下降，使血浆同型半胱氨酸水平升高，是心血管病的独立危险因素[1]。MTHFR C677T基因多态性与心血管病的关系成为研究热点。现综述如下。

1 老年心血管病特点

我国已进入老龄化进程越来越快的时代，2025年之前，老年人口将每年增长100万人[2]。心血管病是老年病死率最高的疾病，年龄为心血管病高危因子。老年心血管病有着如下特点[3-4]：①随年龄的增长，动脉粥样硬化引起血管内膜纤维增生性肥厚，周围血管阻力增加；②70岁以上老人约半数可见心血管系统淀粉样变，心脏淀粉样变可导致心房颤动、传导阻滞和心力衰竭；③增龄引起心脏起搏以及传导受阻；④增龄致心肌间质的总胶原增多，心肌僵硬度增加；⑤多种疾病相互之间产生不良影响[5]。

2 MTHFR

2.1 MTHFR的生化特性、功能及基因结构 MTHFR是一碳单位代谢酶，存在于动物肝脏。其主要作用是：①以一碳单位的形式参与嘌呤和嘧啶的合成，并为DNA、RNA和蛋白质甲基化提供甲基，影响DNA代谢[6]；②作为甲基供体参与甲硫氨酸代谢，从而维持血浆Hcy正常水平。人类MTHFR基因位于染色体1p36.3上，整个编码区长度为1.98 kb，MTHFR基因组成包括11个外显子和10个内含子，外显子长度从0.102～0.432 kb之间不等，内含子为0.25～1.5 kb。

2.2 MTHFR 677C→T突变 Kang等[7]发现一种热不稳定性MTHFR，其生物活性仅有正常酶活性的50%，并且其与血浆同型半胱氨酸升高有关。MTHFR基因的突变类型有30余种，包括错义突变、无义突变、5’剪切点缺失突变等，Frosst等[8]于1995年首次发现了MTHFR C677T突变位点，是目前发现的MTHFR基因最常见的不耐热错义突变。Frosst等[8]研究表明，该突变导致MTHFR酶活性下降使Hcy甲基化障碍，导致Hcy水平升高。许多研究表明：热不稳定性MTHFR是心血管疾病的危险因素，在已有心血管病变的高同型半胱氨酸患者中发生率为28%[9]。

2.3 MTHFR C677T突变与Hcy 许多研究表明，高同型半胱氨酸血症是心血管疾病危险因子[10-11]。MTHFR酶是Hcy代谢的关键酶，该基因C677T在Hcy代谢途径是最为常见的突变类型。C→T的突变使其活性和耐热性降低而引起Hcy血中水平升高，血浆Hcy水平升高可直接或间接地损伤血管内皮细胞，使得ET-1合成增加，NO及PGI2分泌减少，破坏血管舒、缩因子的平衡。高Hcy还可刺激血管平滑肌细胞增殖，降低血管壁的顺应性，致血管壁弹性降低。因此Hcy水平的升高参与了心血管的病理生理过程。

3 MTHFR基因多态性与心血管病关系

随着年龄增加心血管弹性减低，老年人心血管病风险增大。体内代谢异常，导致MTHFR基因多态性基因突变，引起MTHFR酶活性下降，导致Hcy水平升高。MTHFR 677C→T突变致心血管病的机理如下。

3.1 内皮毒性作用 MTHFR 677C→T突变导致Hcy在体内水平升高，可引起内皮细胞损伤，破坏血管壁弹力层和胶原纤维致血管弹性下降。机理可能是：①Hcy在细胞内发生自氧化，产生氧自由基，导致细胞结构破坏和功能的改变[12]；②Hcy降低细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的水平，削弱了其阻止NO氧化失活的作用，增强了脂质过氧化物与过氧化氢对细胞损伤效应[13]；③改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。

3.2 刺激血管平滑肌细胞增生 Hcy促进血管平滑肌细胞增殖，血管顺应性下降，促进动脉硬化的形成。

3.3 对凝血功能的影响 Hcy改变凝血因子含量和活性促进血栓形成。

3.4 Hcy促进apoB自由胺基和LDL巯基化使LDL密度增加 Hcy还参与炎症反应与免疫反应，影响细胞发育和分化。

4 小 结

MTHFR是甲硫氨酸-叶酸代谢过程中关键酶之一，MTHFR C677T基因多态性在代谢过程中影响着Hcy水平，从而导致高Hcy血症，导致心血管损伤。心血管疾病存在多因素致病，MTHFR C677T基因多态性可能增加了心血管疾病的遗传易感性。对基因多态性与心血管疾病关系以及基因与环境的相互作用、老年心血管疾病的确切机理及影响需进一步探索研究。

参考文献：

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