瑞舒伐他汀对糖尿病合并轻、中度肾功能不全老年患者介入诊治术后对比剂肾病的影响
2014-03-02刘昕明韩雅玲浦奎孙玲潘洪涛赵卫东徐凯李晶
刘昕明,韩雅玲,浦奎,孙玲,潘洪涛,赵卫东,徐凯,李晶
随着近年来冠脉介入治疗技术的不断发展,对比剂肾病(contrast-induced acute kidney injury,CIAKI)的发生率正逐年增多,现已成为医源性肾衰竭的第三大常见原因[1-2]。CIAKI的发生不仅会延长治疗时间、增加住院费用,还会影响患者的预后甚至死亡[3-4]。临床流行病学显示,老年与糖尿病均是发生心血管事件的高危因素,发生心血管事件的人群中,20~39岁的患者占9%~15%,而80岁以上的老年患者占79%~85%[5],将近50%~70%的糖尿病患者死于心血管事件[6]。在接受行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的冠脉疾病患者中,老年糖尿病患者占有一定比例。同时,有研究结果显示,老年糖尿病患者是发生CIAKI的高危人群[7],而目前尚缺乏多中心大样本研究来探讨这部分人群CIAKI的防治问题。他汀类调脂药(如阿托伐他汀、普伐他汀等)因具有降低低密度脂蛋白、抑制炎症、稳定斑块等多种有益作用而广泛应用于冠心病患者[8]。最新研究显示,他汀类药物对降低轻、中度肾功能不全患者CIAKI的发生率也有一定作用[9],本研究旨在观察在PCI围术期应用瑞舒伐他汀能否降低老年糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者的CIAKI发生率。
1 资料与方法
1.1 研究对象 本研究为开放性研究,未设盲,是由沈阳军区总医院心内科韩雅玲教授设计并牵头,国内53家中心共同参与的瑞舒伐他汀预防2型糖尿病(T2DM)合并轻中度肾功能不全患者急性肾功能损害的前瞻性、多中心、随机对照临床研究(rosuvastatin prevent contrast- induced acute kidney injury in patients with diabetes concomitant with mild to moderate renal insufficiency,TRACK-D[10])[美国国立健康研究所(NIH)研究注册号:NCT 00786136]的子课题。选取2008年12月-2011年10月在53家医院行冠脉造影或外周血管造影的T2DM合并轻、中度肾功能不全,且≥65周岁的患者1204例,分为瑞舒伐他汀组(n=604)和对照组(n=600),所有患者均签署知情同意,并经沈阳军区总医院伦理委员会同意。
1.1.1 入选标准 ①年龄≥65岁;②拟行冠脉或外周血管介入诊治(包括冠脉造影、左心室造影或外周血管造影,或PCI和外周血管介入治疗);③T2DM;④慢性肾病(CKD 2)、3期[估算肾小球滤过率(eGFR):30~89ml/(min·1.73m2)];⑤至少14d内未用他汀类药物、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等药物;⑥所有患者接受介入诊治术前48h停用二甲双胍,术中均选用等渗对比剂(contrast medium,CM);⑦入选后如行择期二次PCI手术需等待1周以上者。
1.1.2 排除标准 ①有他汀类药物或CM过敏史;②1型糖尿病;③酮症酸中毒;④乳酸酸中毒;⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)];⑥急性ST段抬高型心肌梗死;⑦纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅳ级,不能平卧24h以上;⑧入选前14d内接受过CT血管造影(CTA)、MRI造影等应用CM的相关检查;⑨低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<1.82mmol/L(70mg/dl);⑩肝功能异常,ALT>正常值上限3倍;甲状腺功能明显异常;单侧肾动脉狭窄>70%,双侧肾动脉狭窄>50%。
1.2 研究方案 瑞舒伐他汀组患者于入选开始每晚顿服瑞舒伐他汀(商品名:可定,阿斯利康制药有限公司)10mg,术前至少2剂,并持续应用至术后3剂,合计5剂以上;对照组术前至术后72h内不服用任何他汀类药物。72h后,两组均可使用他汀类药物且种类不限。所有患者行诊断性造影及介入治疗术中,CM均选用碘克沙醇(商品名:威视派克,100ml/瓶,通用电气药业上海有限公司,2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA联合更新PCI指南CKD患者ⅠA类推荐)。根据临床医生对患者病情进行评估,由临床医生自行决定患者是否进行水化,如实施水化,则按下列方案进行:术前3~12h至术后6~24h以1.0~1.5ml/(kg·h)的速度经静脉给予生理盐水。
1.3 观察指标 观察患者手术前后血清肌酐(Scr)水平及CIAKI的发生率,30d临床随访事件:心功能恶化1级以上、全因死亡。
1.4 研究定义 eGFR:采用适合中国人的改良肾脏病饮食调整研究公式估算,成人男性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)-1.234×年龄-0.179;成人女性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)-1.234×年龄-0.179×0.79(Scr 1mg/dl=88.4μmol/L)。C K D分期(美国肾脏病基金会K/D O Q I专家组):①1期,eGFR正常,eGFR≥90ml/(min·1.73m2);②2期,eGFR轻度降低,60ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤89ml/(min·1.73m2);③3期,eGFR中度降低,30ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤59ml/(min·1.73m2);④4期,eGFR重度降低,15ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤29ml/(min·1.73m2);⑤5期,终末期肾脏病,eGFR<15ml/(min·1.73m2)。CIAKI:介入诊治术后72h内Scr较基线绝对值升高≥0.5mg/dl(≥44.2μmol/L)或较基线升高≥25%。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料中正态分布资料以x±s表示,偏态分布资料以M(Q1~Q3)表示。组间比较正态资料采用t检验,非正态资料或方差不齐采用非参数检验;计数资料采用%表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。所有统计分析采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 临床基线资料 大课题及本研究的流程图可参见图1。试验共入选患者1204例,瑞舒伐他汀组604例,对照组600例。其中男性657例(54.6%),女性547例(45.4%),年龄69.7±3.4岁。瑞舒伐他汀组与对照组年龄、体重、身高、BMI、性别、危险因素、住院期间合并用药等方面差异无统计学意义(P>0.05);ALT、TC、LDL-C、Scr、eGFR等实验室基线值均相似(P>0.05,表1)。
图1 试验流程图Fig.1Flow chart of the clinical trial
2.2 两组患者手术前后Scr值比较 两组患者基线Scr水平相似(P=0.131),术后瑞舒伐他汀组患者Scr最大值明显低于对照组(P=0.01,表2)。
2.3 CIAKI的发生率 瑞舒伐他汀组有14例患者PCI术后72h内Scr≥0.5mg/dl(44.2μmol/L)或较基线升高≥25%,CIAKI的发生率为2.3%;对照组有31例患者发生CIAKI,发生率为5.2%,差异有统计学意义(P=0.011)。
2.4 临床随访 介入诊治术后30d随访发现,两组间心功能恶化1级以上及全因死亡差异无统计学意义(表3)。
2.5 药物不良反应 瑞舒伐他汀组有18例发生药物不良反应(发生率3.0%),包括:术后转氨酶增高12例,肌痛1例,皮疹1例,胃肠道反应1例,其他不良药物反应3例;对照组有12例发生药物不良反应(发生率2.0%),包括术后转氨酶增高9例,皮疹1例,下肢浮肿1例,其他不良药物反应1例。两组患者不良事件的发生率无明显差异(P=0.275)。
表1 两组患者临床基线情况(x±s)Tab.1Clinical baseline of patients in two groups (x±s)
表2 两组患者手术前后Scr值比较[μmol/L, M(Q1~Q3)]Tab.2Comparison of serum creatinine concentration of groups of patients before and after operation [μmol/L,M(Q1-Q3)]
表3 两组患者30d临床随访不良事件评定[n(%)]Tab.3Adverse events occurred during a 30-day clinical follow-up [n(%)]
3 讨 论
大量前瞻性试验已证实,CIAKI的可控临床危险因素主要有肾功能不全、糖尿病、高龄、严重充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心源性休克及肾移植等[11-12]。CIAKI在普通人群中的发病率为0.6%~2.3%,而同时存在1~4个危险因素时发生率可达70%[13]。肌酐清除率和糖尿病对CIAKI影响的研究显示,肌酐清除率越低,引起CIAKI的危险性就越大,尤其是合并糖尿病的人群发生CIAKI的可能性更大。Khanal等[14]在一项回顾性研究中发现,在行PCI手术的患者中如提前给予连续性他汀类药物治疗可显著降低CIAKI的发生率。Patti等[15]的前瞻性研究显示,长期他汀类药物治疗可以作为减少CIAKI发生的保护措施。多数研究已表明他汀类药物对CKD患者有肾保护作用[16-17]。然而,由于多数研究样本数相对较少,对于患CIAKI疾病的高危患者他汀类药物的保护作用尚存争议[10]。本研究为大型前瞻性、多中心、随机对照TRACK-D试验的子课题,抽取了老年糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者共1204例,针对以上高危因素探讨了短期中剂量瑞舒伐他汀在降低CIAKI患病率上的作用。
本研究结果显示,对于老年糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者,瑞舒伐他汀可显著降低患者术后血清肌酐水平(P=0.01)。同时,短期应用小剂量(10mg,5d)瑞舒伐他汀时,CIAKI发生率(2.3%)与对照组(5.2%)比较明显降低,差异有统计学意义(P=0.01)。目前研究表明,以下机制可能参与了CIAKI发生的病理生理过程[18]:①对比剂可诱发肾血管一过性舒张后持续性收缩,从而造成肾脏缺血;②对比剂可通过氧自由基、促炎症因子及补体激活等作用对肾小管造成直接损伤,尤其炎症反应可能参与到CIAKI的发病机制中。多数研究显示高敏C反应蛋白(hs-CRP)的升高与冠脉介入诊治患者发生CIAKI有显著相关性。老年糖尿病患者由于肾小球硬化、肾血流量减少,在同样应用对比剂的情况下更易受到肾血管收缩所致肾缺血的影响,加之糖尿病患者血液黏度增高,以及糖尿病所致的肾小动脉和肾小球的硬化,因此,老年糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者更易发生肾脏缺血[19]。JUPITER研究表明,瑞舒伐他汀可以通过降低炎症反应而保护介入诊疗患者的肾功能[20]。Persson等[21]、Khanal等[22]发现瑞舒伐他汀可以改善内皮细胞的通透性,抑制内皮素-1(ET-1)的生成,减少肾脏血管收缩造成的肾脏损害。有研究报道,小剂量瑞舒伐他汀治疗可明显降低老年糖尿病患者血管炎性反应水平,并且其抗炎作用独立于调脂作用[23]。所以瑞舒伐他汀对老年糖尿病伴轻、中度肾功能不全患者可能具有保护肾功能、预防CIAKI发生的作用。由于CIAKI目前尚无特殊药物治疗,因此预防CIAKI的发生尤其重要。
本研究发现,在对入选患者进行介入诊治术后1个月的随访时,两组在纽约心脏病协会(Now York Heart Association,NYHA)心功能恶化1级以上及全因死亡率上差异无统计学意义。但从实际事件的发生率来看,瑞舒伐他汀组心功能恶化的发生率较对照组低。这可能与瑞舒伐他汀降低炎性细胞因子,减少负性肌力作用和抑制心肌细胞凋亡有关。短期小剂量应用瑞舒伐他汀是否可以使心功能改善尚需远期研究来证实。同时,本研究未进行双盲及安慰剂对照,可能对试验结果有一定影响。
本研究中,瑞舒伐他汀组与对照组在药物不良反应事件中差异无统计学意义(P=0.275),证明瑞舒伐他汀(10mg/晚)在T2DM合并轻、中度肾功能不全的老年患者中的用药安全性及复合试验终点的获益性。
综上所述,短期小剂量应用瑞舒伐他汀可以有效降低老年糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者介入治疗后CIAKI的发生率,疗效安全,对临床上预防此类患者发生造影剂肾病有一定的意义。
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