瑞舒伐他汀对糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者PCI术后LDL-C水平及心血管事件发生的影响

吉苏珍，韩雅玲，荆全民，李毅，赵昕，王效增，徐凯，李晶

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)具有创伤小、疗效确切和相对安全等优点，已广泛应用于临床，成为动脉血运重建的主要方法[1]。大量研究证实，糖尿病为冠心病的易患因素，当糖尿病合并肾功能不全时患者发生心血管事件的风险明显增高[2]。如何降低此类患者发生心血管事件的风险成为了目前研究的热点。既往研究表明，他汀类药物可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，在降低心血管事件方面发挥了有利作用[3]。本研究通过随机纳入2型糖尿病(T2DM)合并轻、中度慢性肾功能不全(chronic kidney disease，CKD)2期的患者，探讨围术期短期应用瑞舒伐他汀对LDL-C水平及心血管事件的影响，旨在为他汀降低此类患者心血管事件的风险提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究类型 本研究是沈阳军区总医院心内科韩雅玲教授设计并牵头由全国53家中心参与的瑞舒伐他汀预防糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者对比剂所致急性肾功能损害的前瞻性、多中心、随机对照临床研究(rosuvastatin prevent contrastinduced acute kidney injury in patients with diabetes concomitant with mild to moderate renal insufficiency，TRACK-D)[4][美国国立健康研究所(NIH)研究注册号：NCT00786136]的子课题，入选患者包括2008年12月－2011年10月在53家医院行冠脉造影或外周血管造影以及介入治疗的T2DM合并轻度、中度肾功能不全患者2998例[5]。

1.2 研究对象 本研究选取TRACK-D研究中行PCI治疗的T2DM合并CKD 2、3期[估算肾小球滤过率(eGFR)30～89ml/(min·1.73m2)]并拟行冠脉介入治疗的心内科住院患者1590例，其中瑞舒伐他汀组808例，对照组782例。入选标准：①年龄18～75岁；②拟行PCI诊治；③T2DM；④CKD 2、3期[eGFR：30～89ml/(min·1.73m2)]；⑤至少14d内未用他汀类药物、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等药物；⑥所有患者接受介入诊治术前48h停用二甲双胍，术中均选用碘克沙醇对比剂(单次用量≥150ml)；⑦入选后如行择期二次PCI需等待1周以上者。排除标准：①有他汀类药物或对比剂过敏史；②1型糖尿病；③酮症酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅳ级，不能平卧24h以上；⑧入选前14d内接受过CT血管造影(CTA)、MRI造影等应用对比剂的相关检查；⑨LDL-C<1.82mmol/L(70mg/dl)；⑩肝功能异常，ALT>正常值上限3倍；甲状腺功能明显异常；12单侧肾动脉狭窄>70%，双侧肾动脉狭窄>50%。

1.3 研究方案及实施 TRACK-D研究经沈阳军区总医院伦理委员会批准，是一项前瞻性、随机、对照、多中心协作的临床试验。遵循GCP标准，所有患者参与研究前均签署书面知情同意书。本子课题为开放性研究，未设盲。瑞舒伐他汀组患者入选后每晚顿服瑞舒伐他汀10mg，术前至少2剂，并持续应用至术后3剂，合计5剂以上；对照组术前至术后72h内不服用任何他汀类药物。72h后，两组均可使用他汀类药物且种类不限。诊断性造影及介入治疗均按标准方法[6]进行，对术式及手术时间不做限制。临床医生根据患者病情决定是否进行水化及术后抗凝。如实施水化，则按下列方案进行：术前3～12h至术后6～24h以1.0～1.5ml/(kg·h)的速度静脉内给予生理盐水。

1.4 观察指标 本子课题主要观察术前、术后72h患者血清中LDL-C、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平，并观察患者在住院期间及术后30d临床随访时心血管事件(包括全因死亡、心功能恶化1级以上)的发生情况。

1.5 资料的收集及随访 由负责入选的医生填写病例报告表(CRF)，记录患者一般临床资料及介入治疗资料。所有患者均接受电话随访或门诊30d随访，记录心血管事件的发生情况。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。所有统计分析采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床基线资料 大课题及本研究的患者纳入流程见图1。两组患者术前一般临床资料如年龄、性别、冠心病、糖尿病及基础用药等差异均无统计学意义(表1)。

图1 试验流程图Fig.1Flow chart of the clinical trial

2.2 血脂及炎性指标变化情况 两组患者入选时血清LDL-C、TC、TG、HDL-C等血脂指标差异无统计学意义(P>0.05)；术后72h瑞舒伐他汀组LDL-C、TC、TG、HDL-C较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；同时两组术后72h LDL-C水平与术前差值差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 主要心血管事件的发生率 介入诊疗术后30d随访时，瑞舒伐他汀组心血管事件发生率[3.3%(27/808)]低于对照组[4.9%(38/782)]，但两组间差异无统计学意义(表3)。

3 讨 论

冠心病是一种多危险因素疾病，其发病率、致残率高，病理基础主要是血脂代谢异常所致的冠状动脉粥样硬化，应行积极调脂治疗[7]。LDL-C是心血管疾病的主要危险因素，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是动脉粥样硬化的脂质核心，其在斑块内的表达程度与斑块的稳定性密切相关[8]。既往研究显示，斑块体积与LDL-C水平呈线性关系，他汀类药物可使LDL-C降幅达50%，并能有效逆转斑块，尤其对于薄帽纤维粥样斑块(TCFA)，可以显著减少坏死核百分比及坏死核体积[9]。同时，ox-LDL可刺激单核巨噬细胞系统表达基质金属蛋白酶，促进纤维蛋白帽内细胞外基质的降解，使急性冠脉综合征发生率升高[10]，从而增加了心血管事件的发生率。此外，尽管介入诊疗技术已成为动脉血运重建的主要治疗手段，但其操作本身可能会导致血管壁损伤和炎症反应，从而引起心肌损伤，与之相关的再狭窄、支架内血栓、慢复流等心血管事件的发生极大地制约了介入手术的有效性[11]。虽然阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗，以及新型抗凝药物的使用给心血管介入诊治患者带来了一定的获益，但术后仍有较高的心血管事件发生率。如何在介入治疗的基础上联合药物治疗，进一步降低心血管事件的发生，已引起临床医生的重视。研究显示，他汀类药物在调节血脂及降低介入术后心血管事件中起到了重要作用[12]，可降低LDL水平[13]，抑制炎症反应，稳定斑块，因而广泛应用于冠心病患者[14-15]。

研究显示，胆固醇每降低1%，发生冠心病事件的危险性即降低2%[16-17]。他汀类药物是降低胆固醇水平的一线用药，20世纪90年代4S、WOSCOPS、CARE、AFCAPS CAOS、LIPID研究[18-22]及2008年《新英格兰杂志》发表的JUPITER研究[23]等大规模的临床研究均已明确证实，他汀可降低心血管事件的发生率和死亡率，目前已被认定为治疗冠心病的基础用药并在临床上广泛应用。研究证实强化降脂可显著减少介入术后心血管事件的发生，尤其在高危患者中，更低的LDL-C可带来更大的益处[7]。短期应用他汀类药物如何最大限度起到调脂及预防介入术后心血管事件，成为近年研究的热点，但目前

国内尚未见相关报道。

表1 两组患者的临床基线资料Tab.1Baseline data of patients in two groups

表2 两组患者PCI术前、术后血脂水平的变化Tab.2Changes of blood lipid concentration in patients before and after PCI operation

表3 两组心血管终点事件发生率比较 [n(%)]Tab.3Comparison of incidence of cardiovascular endpoint events in two groups [n(%)]

LDL-C在心血管事件的发生、发展中起重要作用[24]。本研究采用目前降低LDL-C作用最强的调脂药物瑞舒伐他汀对糖尿病合并轻、中度肾功能不全拟行PCI的1590例患者进行研究。瑞舒伐他汀组患者于入组开始每晚顿服瑞舒伐他汀10mg，术前至少2剂，并持续应用至术后3剂，对照组患者术前至术后72h内不服用任何他汀类药物，结果显示，术后72h瑞舒伐他汀组血清LDL-C较对照组下降更明显，差异有统计学意义，表明瑞舒伐他汀采取上述给药方式可以显著降低该类患者PCI术后的血清LDL-C水平。

本研究同时观察了两组患者住院期间及随访30d内心血管事件的发生情况，结果显示，瑞舒伐他汀组心血管事件发生率与对照组比较虽然没有统计学差异，但有减少的趋势。与对照组比较，围术期短期应用瑞舒伐他汀可使心功能恶化1级以上者减少，可能与以下机制有关：降低炎性细胞因子，减少心肌负性肌力作用和心肌细胞凋亡；增加内皮一氧化氮的产生，改善内皮功能；减少氧自由基的产生；降低心衰患者的交感神经活性[25]。尽管目前越来越多的循证医学证据证明他汀类药物除调脂外尚具有多效性作用，然而短期应用瑞舒伐他汀降低心衰恶化的具体机制仍有待进一步研究。

[1]Hu HL, Hu YJ, Cen ZB, et al. Application loading dose of preoperative rosuvastatin impact on coronary heart disease in elderly patients after PCI[J]. Mod Pract Med, 2012, 24(5): 513-515. [胡海雷, 胡于建, 岑镇波, 等. 术前应用负荷剂量瑞舒伐他汀对老年冠心病患者PCI术后的影响[J]. 现代实用医学,2012, 24(5): 513-515.]

[2]Wang Z, Liu F, Lu ZY, et al. The effects of rosuvastatin on regulating blood lipid level and inflammation factor levels in diabetes patient with hyperlipidemia[J]. Chin Med, 2012, 7(2):156-157. [王喆, 刘芬, 吕祖英, 等. 瑞舒伐他汀对2型糖尿病合并高脂血症患者调脂及降低炎症因子水平的作用[J]. 中国医药, 2012, 7(2): 156-157.]

[3]Shen QY, Wang SW, Shen WJ, et al. Atorvastatin in treatment of type 2diabetes mellitus complicated with hyperlipemia observation of 79cases[J]. Prac Clin Med, 2009, 10(7): 43-44.[ 沈启莹, 王叔文, 沈文俊, 等.阿托伐他汀治疗2型糖尿病合并高血脂79例疗效观察[J]. 实用临床医学, 2009, 10(7): 43-44.]

[4]Han Y, Zhu G, Han L, et al. Short-term rosuvastatin therapy for prevention of contrast-induced acute kidney injury in patients with diabetes and chronic kidney disease[J]. J Am Coll Cardiol,2014, 63(1): 62-70.

[5]Han YL. Contrast-induced acute kidney injury[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(4): 255-258. [韩雅玲. 重视对比剂诱导的急性肾损伤[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(4): 255-258.]

[6]Silber S, Albertsson P, Avilés FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J, 2005, 26(8): 804-847.

[7]China's adult abnormal blood lipid guidelines for management of Joint Committee. Guide to control of dyslipidemia in adults in China[J]. Chin J Cardiol, 2007, 35(5): 390-419.[ 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南[J]. 中华心血管病杂志, 2007, 35(5): 390-419.]

[8]Wei LX, Tang QH, Sun L, et al. Relationship between oxidized low-density lipoprotein, angiogenesis and human coronary atherosclerotic plaque stabilization[J]. Chin J Pathol, 2006,35(3): 138-141. [韦立新, 唐庆贺, 孙璐, 等. 人体冠状动脉粥样硬化斑块中氧化低密度脂蛋白和新生血管与斑块稳定性的关系[J]. 中华病理学杂志, 2006, 35(3): 138-141.]

[9]Miller PS, Smith DG, Jones P. Cost effectiveness of rosuvastatin in treating patients to low-density lipoprotein cholesterolgoals compared with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin (a US Analysis of theSTELLAR Trial)[J]. Am J Cardiol, 2005, 95(11):1314-1319

[10]Larbi A, Khalil A, Douziech N, et al. Oxidized low-density lipoproteins induced inflammatory process during atherogenesis with aging[J]. Radiat Phys Chem, 2005, 72(2-3): 387-397.

[11]Zhou YJ, Yang SW. Myocardial infarction after PCI repeated four times thrombus formation within one case of acute stent[J].Chin Med News, 2013, 28(4): 20-21. [周玉杰, 杨士伟. 心肌梗死PCI术后反复4次急性支架内血栓形成1例[J]. 中华医学信息导报, 2013, 28(4): 20-21.]

[12]Davidson M, Ma P, Stein EA, et al. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type Ⅱa or Ⅱb hypercholesterolemia[J]. Am J Cardiol, 2002,89(3): 268-275.

[13]Teng X, Liu LM. Effects of combined lipid-lowering therapy on type 2diabetes with hypertriglyceridemia after intervention treatment[J]. Chin J Pract Inter Med, 2013, 33(4): 313-315. [滕旭，刘丽敏. 联合调脂治疗对介入治疗术后2型糖尿病伴高三酰甘油血症影响研究[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(4):313-315.]

[14]Ray KK, Cannon CP, Ganz P. Beyond lipid lowering: What have we learned about the benefits of statins from the acute coronary syndromes trials[J]? Am J Cardiol, 2006, 98(11A): 18P-25P.

[15]Han YL. Development status and prospects of coronary intervention therapy[J]. Med J Chin PLA, 2006, 31(6): 505-507. [韩雅玲. 冠心病介入治疗的发展现状及展望[J]. 解放军医学杂志, 2006, 31(6): 505-507.]

[16]Probstfield JL, Rifkind BM. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: design, results, and implications[J]. Eur J Clin Pharmacol, 1991, 40(Suppl 1):S69-S75.

[17]Chinese Diabetes Society of Medicine. Chinese type 2diabetes prevention guide (2007edition)[J]. Chin J Med, 2008, 88(18):1227-1245. [中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2007年版)[J]. 中华医学杂志, 2008, 88(18): 1227-1245.]

[18]Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia.1995[J]. Atheroscler Suppl, 2004, 5(3): 91-97.

[19][No authors listed]. Randomised trial of lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)[J]. Lancet, 1994, 344(8934):1383-1389.

[20][No authors listed]. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)Study Group. [J]. N Engl J Med, 1998, 339(19): 1349-1357.

[21]Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators[J]. N Engl J Med, 1996, 335(14): 1001-1009.

[22]Downs JR, Clearfield M, Wies S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study[J].JAMA, 1998, 279(20): 1615-1622.

[23]Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J]. N Engl J Med, 2008, 359(21): 2195-2207.

[24]Rosuvastatin Registration Clinical Trial Group. The efficacy and safety of rosuvastatin on treating patients with hypercholestrolemia in Chinese: a randomized, double-blind,multi-center clinical trial[J]. Chin J Cardiovasc Dis, 2007,35(3): 207-211. [瑞舒伐他汀中国注册临床研究协作组. 瑞舒伐他汀治疗中国高胆固醇血症患者疗效和安全性的随机双盲多中心对照研究[J]. 中华心血管病杂志, 2007, 35(3):207-211.]

[25]Deo SH, Fisher JP, Vianna LC, et al. Statin therapy lowers muscle sympathetic nerve activity and oxidative stress in patients with heart failure[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2012, 303(3):H377-H385.