围手术期口服西地那非治疗成人先天性心脏病重度肺动脉高压

刘 洋，陆方林，蒋庚西，李白翎，李 莉，陈金强，徐志云

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是成人先天性心脏病(先心病)常见的并发症和手术高危因素之一，PAH患者术后易出现肺动脉高压危象等。目前针对术后严重PAH的治疗主要是吸入NO［1］，但是吸入NO费用高、仪器操作复杂、撤离时容易发生PAH反跳等，限制了其在临床的使用。西地那非作用机制与NO相似，多项研究显示西地那非对PAH有效［2-5］。随着 PAH研究的进展，重度PAH不再是绝对手术禁忌证［6］，经积极治疗后可以降低部分患者的PAH，提高患者生活质量，甚至可以进行手术治疗。西地那非是一种强效、高选择性磷酸二酯酶抑制剂，对慢性及急性PAH患者的肺动脉有强烈的扩张作用。西地那非治疗婴幼儿先心病术后PAH效果明显［7-9］，但是在成人围手术期使用西地那非预防术后PAH危象的研究尚不多见。本研究采用前瞻性、非对照的试验方法，研究口服西地那非治疗先心病重度PAH的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料 2010年8月至2013年8月在长海医院胸心外科行手术治疗的先心病合并重度PAH，术前通过超声心动图检查为重度PAH并出现双向分流，右心导管检查平均肺动脉压(MPAP)≥45 mmHg的患者纳入研究［10］。排除已经服用其他降肺动脉压力药物、静息下即出现明显紫绀、静息下氧饱和度低于90%的患者。符合上述条件的共42例患者，其中男18例，女24例;年龄14～63岁，平均(31.2±16.1)岁。单纯房间隔缺损(ASD)22例为ASD组，单纯室间隔缺损(VSD)10例和室缺术后残余漏2例为VSD组，动脉导管未闭(PDA)8例为PDA组。其中18例合并三尖瓣关闭不全，1例合并右肺静脉异位引流。心功能分级(NYHA)Ⅳ级2例，Ⅲ级23例，Ⅱ级17例。彩色超声心动图提示:42例患者均为双向分流，6例右向左为主，其余为左向右为主。行心导管检查测定肺动脉收缩压(SPAP)为63～122 mmHg，平均(97.27±17.31)mmHg;MPAP为 55～91 mmHg，平均(69.24±10.64)mmHg;肺血管阻力指数(PVRI)为256.0～1 088.0 dyn·s·cm-5［(576.0±199.2)dyn·s·cm-5］，MPAP/MAP为0.69～1.10(0.90±0.13)。患者基本资料见表1。

表1 各组患者基本资料(±s)

表1 各组患者基本资料(±s)

注:ASD:房间隔缺损;VSD:室间隔缺损;PDA:动脉导管未闭;SPAP:肺动脉收缩压;MPAP:平均肺动脉压;MAP:平均主动脉压;MPAP/MAP:平均肺动脉压/平均主动脉压;PVRI:肺血管阻力指数

项 目 ASD组 VSD组 PDA组例数(例)469.6±88.8 546.4±122.4 745.6±254.4 22 12 8平均年龄(岁) 38.3±20.0 26.0±10.1 26.7±5.8性别(男/女，例) 8/14 5/7 5/3缺损直径(cm) 3.11±1.03 2.10±0.57 1.03±0.25 SPAP(mmHg) 90.33±20.27 103.60±9.15 105.00±14.17 MPAP(mmHg) 60.89±6.07 73.83±7.57 77.16±10.51 MPAP/MAP 0.83±0.15 0.94±0.09 0.95±0.13 PVRI(dyn·s·cm-5)

1.2 治疗方法 患者术前除吸氧、利尿等基础治疗外，均于术前2～3周开始口服西地那非(辉瑞制药公司，商品名:万艾可)，每次0.5 mg/kg，3次/d;每日测量血压、心率;所有患者服药2周后复查心脏彩超，测动脉血氧分压(PaO2);12例临床症状较重者服药2周后行心导管复查，比较服药前后MPAP、PVRI、MAP、MPAP/MAP及PaO2变化。36例患者在体外循环下行心内畸形矫治手术;其中VSD修补术12例，ASD修补术22例，PDA缝扎术2例;同期行三尖瓣成形术16例。体外循环时间平均(67.71±17.13)min，主动脉阻断时间平均(33.28±20.52)min。6例PDA患者行介入封堵治疗。

手术当日麻醉后给药1次，体外循环结束后给药1次。所有患者术中常规放置桡动脉测压管，19例患者麻醉诱导后放置右心漂浮导管。术后送回监护室，待患者循环稳定后再次经鼻胃管或者口服给药，每次0.5 mg/kg，3次/d，用药持续至患者出院。同时，根据术后血流动力学监测指标，避免大剂量应用正性肌力药物，补充血容量，避免使用硝酸酯类扩张血管药物及其他磷酸二酯酶抑制剂。循环稳定、血氧饱和度满意后拔除气管插管。比较19例放置漂浮导管患者服药前与服药后0.5、1、4、24 h的MPAP、MAP、MPAP/MAP、心 脏 排 血 指数(CI)、PVRI、体循环阻力指数(SVRI)变化趋势。

2 结果

2.1 术前服药前后指标比较 术前，所有患者服药(17.51±7.29)d后，复查心脏彩超均为双向分流;彩超估测SPAP为70～110 mmHg，平均(80.13±15.41)mmHg;较服药前的(87.71±14.68)mmHg明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05);6例右向左分流为主的患者转变为左向右分流为主，各组服药后SPAP、PaO2与服药前相比差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。其中12例患者(3例ASD，2例VSD，7例PDA)服药(19.42±6.36)d后再次行右心导管检查，动脉PaO2较服药前明显上升(P＜0.05);MPAP、PVRI、MPAP/MAP较服药前明显下降(P＜0.05或P＜0.01)，MAP与服药前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表2 各组患者术前服药前后相关指标比较(±s)

表2 各组患者术前服药前后相关指标比较(±s)

注:ASD:房间隔缺损;VSD:室间隔缺损;PDA:动脉导管未闭;SPAP:肺动脉收缩压;PaO2动脉氧分压。与同组服药前比较aP＜0.05

指标 ASD组(n=22)VSD组(n=12) PDA组(n=8)SPAP(mmHg)服药前 85.19±17.05 95.03±13.51 97.84±18.12服药后 81.01±15.98 89.08±12.17a 90.25±11.43a PaO2(mmHg)服药前 70.10±6.58 71.28±5.47 71.17±6.81服药后 76.65±5.81a 75.90±4.85a 76.85±5.73a

表3 12例患者术前服药前后右心导管检查指标比较(±s)

表3 12例患者术前服药前后右心导管检查指标比较(±s)

注:MPAP:平均肺动脉压;PVRI:肺血管阻力指数;MAP:平均主动脉压;MPAP/MAP:平均肺动脉压/平均主动脉压;PaO2:动脉氧分压。与服药前比较aP＜0.05，bP＜0.01

指标 服药前 服药后MPAP(mmHg) 71.22±6.78 64.22±4.55a PVRI(dyn·s·cm-5) 472.8±81.6 424.0±59.2b MAP(mmHg) 83.23±5.17 82.56±2.79 MPAP/MAP 0.83±0.13 0.75±0.10b PaO2(mmHg) 74.00±5.12 77.22±4.09a

2.2 放置漂浮导管患者术前术后血流动力学变化19例术中放置右心漂浮导管的患者术后各个时间点血流动力学变化见表4。术后MPAP较术前下降39.6%，差异有统计学意义(P＜0.05);PVRI较术前下降约20%，差异有统计学意义(P＜0.05);服药后0.5、1、4、24 h的MPAP较服药前明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05);MAP仅服药后0.5 h下降，较服药前差异有统计学意义(P＜0.05)。服药后0.5、1、4、24 h的PVRI较服药前明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05);SVRI、CI与服药前相比差异无统计学意义;MPAP/MAP服药后持续下降，24 h达到最低点，与服药前相比差异均有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 临床效果 所有患者术后均存活，未出现肺高压危象，住院期间口服西地那非耐受良好，均服药至出院，并嘱患者出院后继续服药。术后并发右心功能不全3例给予延迟拔管，予以强心利尿治疗后好转;严重肺不张6例，经雾化吸入、拍背等治疗后治愈;严重心律失常2例。出院时心功能分级:Ⅲ级17例，Ⅱ级15例，Ⅰ级10例。术后随访2～20个月，患者均可参加中度体力劳动，无晚期死亡。

表4 19例放置右心漂浮导管患者术后血流动力学指标变化(±s)

表4 19例放置右心漂浮导管患者术后血流动力学指标变化(±s)

注:MPAP:平均肺动脉压;MAP:平均主动脉压;MPAP/MAP:平均肺动脉压/平均主动脉压;PVRI:肺血管阻力指数;SVRI:体循环阻力指数;CI:心脏排血指数。与服药前比较aP＜0.05

术后服药后0.5 h 1 h 4 h 24 h MPAP(mmHg) 65.2±7.2 39.4±10.8 28.6±7.8a 26.3±6.66a 29.4±10.9a 26.9±4.6指标 术前右心导管检查 术后服药前a 0±8.3 MAP(mmHg) 79.8±6.3 85.2±5.5 78.3±12.0a 81.9±4.5 83.0±6.3 86.2±8.3 MPAP/MAP 0.79±0.18 0.41±0.11 0.30±0.08a 0.28±0.11a 0.26±0.05a 0.21±0.06a PVRI(dyn·s·cm-5) 450±107 355±128 236±112a 214±130a 232±98a 200±73a SVRI(dyn·s·cm-5) 2 271±825 2 103±489 2 001±458 1 958±652 2 310±706 CI(ml·s-1·m-2) 50.0±13.3 51.7±15.0 48.3±11.7 51.7±16.7 55.

3 讨论

3.1 西地那非的作用机制及目前在PAH治疗中的应用 西地那非是一种强效、高选择性3'，5'-环磷酸鸟苷(cGMP)磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂。内源性NO可直接激活可溶性GMP，使血管平滑肌中的cGMP生成增多，cGMP激活cGMP激酶，钾离子通道开放，引起血管舒张。曾嵘等［11］用西地那非治疗心脏手术术后重度PAH，顺利停用NO并且无肺动脉高压危象发生。Galie等［3］的一项前瞻性对照研究显示，西地那非可以增加PAH患者6 min步行距离，降低MPAP，改善心功能。另外，使用西地那非可以改善艾森曼格综合征患者症状，初步研究结果效果明显［6］。西地那非已经被多个国家批准用于肺动脉高压的治疗［12］，批准剂量是20 mg/次，3次/d。与其他治疗PAH的药物相比，口服西地那非费用相对较低，不需静脉通道，不需要特殊仪器，可以长期服用，安全性较高［13］。本组所有患者均未发生低血压、头痛、鼻腔出血和视力障碍等，未出现症状加重情况，证明服用小剂量西地那非对先心病引起的重度PAH无明显不良反应。

3.2 围手术期应用西地那非治疗PAH应注意事项

3.2.1 术前帮助评价手术指征 对伴有严重PAH出现双向分流的先心病患者，能否选择手术治疗的标准各单位不同，过去需要依靠病理活检，而目前主要根据PAH严重程度和肺循环血管反应性，比较公认的标准是肺体流量比(Qp/Qs)大于1.5，且MPAP、PVRI分别小于MAP、SVRI的2/3［14］。笔者的经验是，不应单纯根据PAH绝对值的高低来判断，心内缺损的种类、大小等因素均需要考虑，缺损的位置在三尖瓣前后肺循环病变是不相同的，相对而言，ASD并发PAH较晚，肺血管病变较严重;VSD及PDA并发PAH较早，肺血管病变较前稍轻，且与极度升高的MPAP程度不平行。经药物治疗降低肺动脉压力后，以下患者可以考虑手术治疗:(1)心脏彩超检查证实双向分流患者右向左分流减少，变成以左向右分流为主;(2)血氧饱和度有所改善，PaO2较服药前上升，充分给氧情况下动脉PaO2高于70 mmHg;(3)心脏彩超或右心导管检查证实MPAP下降至≤60 mmHg，MPAP/MAP≤0.66，Qp/Qs≥1.5;(4)临床症状改善，运动量增加。大多数患者经2周以上吸氧、强心、利尿、西地那非治疗后，收到比较满意的效果。服用西地那非10～39 d后，复查心脏彩超显示SPAP较服药前明显下降，6例右向左分流为主的患者转变为左向右为主;复查PaO2显示较服药前上升;12例患者复查右心导管检查显示MPAP较服药前明显下降，MAP无明显变化。说明术前使用西地那非可有效降低肺动脉压力，改善血氧饱和度，为手术治疗提供机会［15］。

3.2.2 防治肺动脉高压危象 术后PAH是影响手术死亡率的一个危险因素，甚至出现PAH危象，表现为术后肺血管阻力急性升高，右心衰竭心排量下降。围手术期使用西地那非可以有效预防PAH危象的发生，本研究无患者发生PAH危象。本研究术后第1次给药时间为手术结束后1～3 h，此时经术后早期处理，血容量基本补足，循环稳定，此时给药可以避免对循环血压的不良影响。本研究中，放置漂浮导管的19名患者服药后0.5 h较服药前MPAP下降27%，PVRI较服药前下降33%;服药后1、4、24 h的MPAP、SVRI较服药前均下降，MAP仅在服药后0.5 h下降;SVRI及CI均未见明显变化。表明西地那非对肺血管的高选择性，也说明在血容量补充满意的情况下给予西地那非，对体循环影响很小，可以安全使用。Trachte等［5］对心脏术后PAH患者口服西地那非治疗，结果显示给药0.5、1 h后MPAP分别下降20%、22%，PVRI分别下降49%、44%，而对心排量、MAP和体循环阻力无明显影响。MPAP/MAP是很重要的一个指标，由于多种因素会影响患者MPAP，如患者躁动、输入影响血管张力药物如镇静药物等，所以MPAP的绝对值并不能完全反映患者病情变化，而MPAP/MAP作为一个相对值，可以更好地反映患者病情［16］。

3.2.3 西地那非应用指征及剂量选择 并非所有伴PAH的患者均需在围手术期使用西地那非，肺动脉压轻中度升高者术后发生严重并发症的可能性很小;伴重度PAH者术后发生PAH危象的可能性增加，故推荐术前2～3周及术后早期即开始使用，因为术后24 h内肺血管痉挛性收缩最严重。服用剂量的选择应该根据患者体质量或推荐剂量，在Raja等对西地那非剂量的研究中，对10名术后PAH患儿逐步增加使用剂量，从0.5 mg/kg到最大2.0 mg/kg，每4 h经鼻胃管给药，发现4个剂量均可有效降低PAP，未发现增加剂量会增加降低PAP的作用，但使用2.0 mg/kg剂量有增加肺内分流降低血氧分压的可能。故本研究采用的剂量为0.5 mg/kg，3次/d，所有患者出院后继续服药，随访未发现有需要停药的不良反应。由于术后肺动脉压力并未降低至正常范围，此时患者的病理生理与特发性PAH很类似，也失去了原先的卸压通道，故继续服药对于降低PAH、减轻症状、改善生活质量相当重要。目前虽然缺乏术后长期服用西地那非的对照研究，但是个别报道显示结果令人满意［17］。

总之，围手术期口服西地那非治疗先心病重度PAH，是有效、安全、简单易行的方法。本研究的不足之处是未能双盲对照，期待以后进行双盲的前瞻性研究，进一步证实西地那非对成人先心病PAH的治疗作用。

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(本文编辑:施 莼)