腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌恶性腹腔积液的疗效观察

李广庆，穆铁军（保定第七医院肿瘤内科，河北 保定 072150）

·临床评价·

腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌恶性腹腔积液的疗效观察

李广庆，穆铁军（保定第七医院肿瘤内科，河北 保定 072150）

目的：探讨腹腔热灌注化疗对于卵巢癌恶性腹腔积液的有效性和安全性，为临床治疗提供参考。方法：收集我院2011年6月– 2014年7月期间卵巢癌恶性腹腔积液患者，共计49例，分为治疗组（腹腔热灌注顺铂化疗组）25例和对照组（单纯腹腔顺铂化疗组）24例。两组均每周灌注2次，连续治疗3周，评价治疗有效率、生活质量及毒副反应。结果：治疗组治疗有效率及KPS评分改善率分别为84.0%和84.0%，均显著高于对照组（54.2%和45.8%），差异具有统计学意义（P ＜ 0.05），且未出现严重毒副反应。结论：腹腔热灌注化疗可显著提高卵巢癌恶性腹腔积液患者近期疗效及生存质量，且耐受性良好。

腹腔热灌注；卵巢癌；腹腔积液

恶性胸腹腔积液在晚期恶性肿瘤中常常出现，尤其是肺癌、胃癌、结直肠癌，而卵巢癌更为高发。恶性腹腔积液是降低患者生活质量的主要因素之一，尽管恶性肿瘤患者的生存期有限，但成功的姑息性治疗可显著改善患者的预后[1-2]。早在1970年美国国立癌症研究所用腹腔注射化疗药液治疗晚期卵巢癌腹腔积液，从而提出了腹腔化疗的概念。腔内灌注化疗药物可在腔内达到较高的药物浓度，增强对癌细胞的直接细胞毒作用，但常规腔内化疗效果欠佳。热化疗可促进化疗药物吸收剂体内转运，增强化疗药物抗肿瘤作用，热化疗协同作用可杀灭处于静息状态下的癌细胞。本文旨在探讨腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作为一种新的治疗方法，对患者近期疗效及生存质量方面的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集我院2011年6月– 2014年7月期间卵巢癌合并恶性腹腔积液患者，共计49例。治疗组（腹腔热灌注顺铂化疗组）25例，平均年龄（58.5±6.2）岁，对照组（单纯腹腔顺铂化疗组）24例，平均年龄（59.7±10.9）岁。两组患者在年龄和疾病分期方面无显著性差异（P ＞ 0.05），具有可比性，详见表1。

表1 治疗组和对照组临床资料比较Tab 1 Comparison of the clinical characteristics between treatment group and control group

1.2 入选标准及排除标准

入选标准：卵巢癌合并腹腔积液，卵巢癌病理诊断明确，B超提示中-大量腹腔积液，腹腔积液查到癌细胞，Karnofsky功能状态（KPS）评分＞ 60分，预计生存期＞ 3个月。

排除标准：严重心脏合并症；体温≥38℃；肌酐清除率＜ 60 mL·min-1；WBC ＜ 4×109·L-1，PLT ＜75×109·L-1，血清胆红素和/或天门冬氨酸氨基转移酶 ＞2倍正常值；腹腔灌注药物史，严重腹膜粘连。

治疗组与对照组病例均将腹腔积液完全引流后，给予腹腔局部灌注化疗。治疗组给予0.9%氯化钠注射液3000 mL加入顺铂80 mg经热灌注循环治疗机加热至43 ～ 45 ℃，持续循环灌注2 h，之后以0.9%氯化钠注射液加入顺铂20 mg保留24 h。

对照组给予0.9%氯化钠注射液50 mL加入顺铂40 mg，保留24 h。两组均每周灌注2次，连续治疗3周。

1.4 疗效判定

疗效评价：所有患者治疗结束后连续3个月每月B超复查腹腔积液情况。分为完全缓解（compeleted response，CR），即腹腔积液完全消失并持续4周以上；部分缓解（partial response，PR），即腹腔积液显著减少＞ 1/2并持续4周以上；无效（no response，NR），即未达上述标准者。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/总例数×100%。

生活质量：根据KPS评分标准进行生活质量评价。KPS评分改善率=治疗后KPS升高的患者人数/总例数×100%。

毒副反应：根据《急性和亚急性毒性反应的表现和分度标准》（WHO标准）分级评价。

1.5 统计学方法

在创业初期，中小企业由于人数较少，信息的沟通成本比较低。但是随着企业规模的扩大，原有的企业制度很难有很高的信息传递效率，再加上人员素质不够高，与现状不匹配的企业组织结构导致中小企业各环节审批时间延长，效率低下，透明度差。

采用SPSS19.0软件对数据进行分析，数据用均值±标准差表示。组间均值比较用t检验，组间率值比较用χ2检验。

2 结果

2.1 疗效评价

治疗组疗效明显优于对照组，有效率分别为84.0%和54.2%，且差异有统计学意义（P ＜ 0.05），详见表2。

2.2 治疗前后生活质量变化

治疗组治疗前后25例卵巢癌患者的KPS评分为（68.4±8.0）和（79.6±10.2），差异具有统计学意义（P ＜ 0.01）。对照组24例患者治疗前后KPS评分为（69.1±8.3）和（73.3±9.6），差异具有统计学意义（P = 0.022）。但治疗组KPS评分改善率为84.0%（21/25）明显高于对照组的KPS评分改善率45.8%（11/24），说明HIPEC治疗能够提高绝大部分卵巢癌腹腔积液患者的生活质量。

表2 治疗组和对照组近期疗效评价Tab 2 Comparison of the short-term clinical effects between treatment group and control group

2.3 治疗安全性评价

治疗组和对照组胃肠反应发生率分别为20.0%（5/25）和16.7%（4/24），骨髓抑制发生率为20.0%（5/25）和8.3%（2/24），腹痛发生率为8.0%（2/25）和12.5%（3/24）。两组比较，骨髓抑制发生率差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）。两组腹腔灌注化疗均无严重腹膜炎、腹腔肠粘连和肠穿孔发生。

3 讨论

恶性腹腔积液由癌肿腹膜转移、种植引起，常意味肿瘤晚期、预后差。治疗上临床多采用单纯抽放腹腔积液、安装闭式引流管、腔内注射化疗药物等手段。但上述方法短期效果尚可，远期疗效差，且穿刺放腹腔积液后有迅速再增加的倾向，多次穿刺放液易引起低蛋白血症等严重并发症[1，3]。腹腔置管引流术常并发腹腔感染和症状性低血压。腹腔内化疗药物众多，如顺铂、卡铂、5-Fu、丝裂霉素、塞替派、米托蒽醌、依托泊苷等，其中顺铂是腹腔化疗的常用药物，腹腔内化疗药物的效应对剂量有依赖性，由于化疗药物的毒性反应，化疗药物剂量受限。HIPEC是近年来一种新兴的卵巢癌辅助治疗手段[4]，且较单纯腹腔化疗治疗恶性腹腔积液有明显的优势[3，5]。

HIPEC治疗原理是根据肿瘤细胞和人体正常细胞对温度敏感性的差异以及其含水量、血流量等生物学特征的不同，采用肿瘤热疗原理，利用体外循环灌注热化疗系统的加热装置，将治疗液加热到治疗温度，通过动力循环泵将其导入体腔，并在治疗时间内保持有效治疗温度，以充分发挥热杀伤机制，对广泛种植在浆膜上的癌细胞进行热清扫。顺铂是临床上常用的腹膜热灌注化疗药物，可有效控制腹腔积液生成[6]。且在体外研究中，热疗能够显著增强顺铂对卵巢癌SKOV3细胞的毒性作用，当热疗时间为120 min时，对SKOV3细胞生长抑制作用最强[7]。

基于既往研究数据，HIPEC可显著提高卵巢癌患者生存率，延长无瘤生存时间，降低复发率及化疗不良反应发生率，提高生活质量。Kim等[8]研究报道紫杉醇联合腹腔热灌注化疗治疗Ⅰc ～Ⅲc卵巢癌患者，热灌注组与对照组无瘤8年生存率分别为63.1%和29.2%，8年总生存率分别为84.1%和25.0%，差异具有统计学意义，认为HIPEC可明显提高卵巢癌患者生存率，可作为卵巢癌巩固治疗的一种新方法。Nesher等[9]对17例盆腹腔恶性肿瘤患者行丝裂霉素HIPEC治疗60 min，保持腹腔内温度41 ℃，结果显示患者生存率及生存质量明显提高，且副反应可以耐受。Bae等[10]对96例Ⅰc ～Ⅲc卵巢癌二次探查术期间67例患者行HIPEC治疗，29例给予常规化疗，结果发现HIPEC治疗组5年生存率及3年缓解率均明显高于常规实验组，表明对进展期卵巢癌二次探查术中行HIPEC可延长患者的生存时间，提高5年生存率，预防复发。Deraco等[11]对26例Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者减瘤术后行顺铂+阿霉素腹腔热灌注化疗，温度42.5 ℃，持续灌注90 min，灌注完成后给予TP方案化疗，结果显示15例患者肿瘤细胞完全减灭，11例残留肿瘤病灶直径＜ 2.5 mm，5年生存率和5年无瘤生存率分别为60.7%和15.2%，认为HIPEC可延迟卵巢癌复发时间，降低卵巢癌复发率，提高5年生存率。

本研究结果显示HIPEC治疗临床有效率可达84.0%，显著高于对照组的54.2%（P ＜ 0.05），并且其中56.0%的患者在4周内腹腔积液无复发，提示该治疗对于恶性积液的长期控制可能具有一定意义。有文献[12]显示由于采用HIPEC治疗，化疗药物不直接进入体循环，患者在总体健康情况、疲倦、胃肠反应、厌食及社会功能等领域的生活质量显著优于静脉化疗，患者依从性较好。这与本研究结果一致，HIPEC治疗组84.0%的患者KPS评分都较治疗前有所改善，提高了患者的生活质量。

对于腹腔灌注的化疗副反应发生率各报道不一，患者总体可良好耐受，但在临床应用时应充分注意适应证的掌握，否则会出现化学性腹膜炎、肠穿孔等严重并发症，甚至导致治疗相关性死亡，这也是限制腹腔热灌注化疗广泛应用的原因之一。因此本研究入选标准中，要求接受腹腔灌注的患者应满足肝肾功能良好，无严重心脏病，无严重腹膜粘连且KPS评分应在60分以上。本研究中接受腹腔灌注患者主要的毒副反应为胃肠道反应及骨髓抑制，且治疗组骨髓抑制的发生率较单纯腹腔灌注组高，但均为Ⅰ～Ⅱ级轻度不良反应，对症处理后患者转归良好。治疗者未观察到严重毒副反应，耐受性较好。

近年来有研究采用免疫方法对恶性胸腹腔积液进行治疗，包括药物治疗和免疫细胞的治疗[13]。免疫药物如注射用A群链球菌、干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2、短小棒状杆菌、奥曲肽等，或靶向治疗如血管内皮生长因子、金属蛋白酶抑制剂等，疗效不确定，部分还会出现发热、过敏反应等。而细胞免疫治疗因其安全有效，在恶性腹腔积液的控制上体现了其优越性。腔内热灌注循环治疗联合细胞免疫治疗也许会成为未来恶性胸腹腔积液治疗的研究热点。

综上所述，腹腔热灌注化疗可有效提高卵巢癌恶性腹腔积液的疗效，改善患者的生存质量，且耐受性良好。鉴于本研究样本量相对较少，且只是近期疗效评价的初步探讨，后续我们将扩大病例并补充长期随访数据，进一步探索与验证腹腔热灌注治疗恶性腹腔积液的疗效。

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Clinical study of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in treating ovarian cancer with malignant ascites

LI Guang-qing, MU Tie-jun(Department of Oncology, Baoding Seventh Hospital, Baoding 072150, China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer patients with malignant ascites.Methods:Totally 49 ovarian cancer patients were enrolled in this study from June 2011 to July 2014. A total of 25 cases in treatment group were given with HIPEC combined with cisplatin, and 24 patients were underwent intraperitoneal chemotherapy as a control group. Each patient in treatment group and control group had received six times chemotherapy during three weeks, twice one week. Changes of response rate, quality of life (KPS score) and the side effects were evaluated.Results:The response rate and improvement rate in KPS score were 84.0% and 84.0% respectively in treatment group, which showed higher than those in the control group (54.2% and 45.8%) with statistical signi fi cance (P ＜ 0.05). No severe side effect was observed during treatment.Conclusion:HIPEC is a feasible and safe treatment for ovarian carcinoma patients with malignant ascites, which can improve the short-term ef fi cacy and quality of life.

Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Ovarian cancer; Ascites

R969.4

A

1672 – 8157(2014)06 – 0334 – 04

2014-08-01

2014-09-17）

李广庆，男，主治医师，主要从事肿瘤内科与化疗工作。E-mail：lgq1258@163.com