多西他赛在肝癌介入化疗中的近期疗效评价

孙卫东　冯晓峰　任普海　周春柳　郑永志

[摘要] 目的 评价多西他赛在肝癌介入化疗中的安全性和近期疗效。方法 选择106例肝癌患者为研究对象，随机分为对照组49例（采用奥沙利铂和氟尿嘧啶的方案经导管肝动脉介入化疗）、研究组57例（采用多西他赛加奥沙利铂和氟尿嘧啶的方案经导管肝动脉介入化疗），随访1个月观察其疗效及不良反应情况。 结果 以瘤体改变、腹水及血甲胎蛋白（AFP）改变评价疗效，对照组与研究组治疗有效率分别为68.8%与85.7%、72.0%与96.6%、80.0%与87.8%。对照组与研究组血胆红素和谷草转氨酶的降低值分别为（62.00±3.60） μmol/L与（69.50±4.10） μmol/L、（43.30±2.10）U/L与（49.50±2.20）U/L；两组患者术前生活质量评分分别为（62.00±3.50）分与（61.30±4.00）分，术后评分分别为（67.50±6.00）分与（75.00±5.00）分。其中两组瘤体缩小、腹水消退有效率，血胆红素和转氨酶降低值以及生活质量评分比较，差异有统计学意义，而两组AFP阳性率差异无统计学意义。两组不良反应差异无统计学意义。 结论 加用多西他赛可以增强肝癌介入化疗的疗效，同时没有加重不良反应。

[关键词] 多西他赛；肝癌；介入化疗

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）01（a）-0118-04

肝癌是世界范围内比较常见的恶性肿瘤，早期发现困难，临床确诊时往往已经无法手术切除。因此，经股动脉插管肝动脉介入化疗成为肝癌非手术治疗的首要方法。多西他赛是一种半合成的紫杉醇类抗肿瘤药，作用机制与紫杉醇相同，但抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3～2.0倍。其通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，抗癌谱较广，甚至对多种耐药性实体瘤也有效[1]，有多位学者研究报道经肠系膜动脉、腹腔动脉及支气管动脉灌注治疗相关肿瘤[2]。本文选择2008年1月～2012年12月本院收治的106例无法手术切除的中晚期肝癌患者，加用多西他赛辅助介入化疗，取得了较为理想的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月～2012年12月在本院行肝癌介入治疗的中晚期肝癌患者。病例入选标准：①年龄35～70岁，预计生存期在6个月以上；②无手术指征或充分告知患者病情后选择介入治疗，既往未进行肝动脉栓塞化疗；③影像学检查提示肝脏内肿瘤数小于3个，且肿瘤体积小于肝脏的1/3。在上述基础上符合肝动脉介入治疗的适应证且无禁忌证的患者。

入组106例患者，男67例，女性39例；年龄（56.2±3.4）岁，其中，血甲胎蛋白（AFP）阳性76例。全部患者随机分为对照组49例（采用奥沙利铂和氟尿嘧啶的方案经导管肝动脉介入化疗）和研究组57例（采用多西他赛加奥沙利铂和氟尿嘧啶的方案经导管肝动脉介入化疗）。两组患者年龄、性别、发病时间及血总胆红素水平差异均无统计学意义。经医院伦理委员会批准，接受多西他赛辅助治疗的患者均已了解多西他赛的药理作用以及动脉介入化疗的相关情况，并签署知情同意书。

1.2 主要药物及剂量

多西他赛由深圳万乐药业有限公司生产，国药准字H20052067，规格0.5 ml∶20 mg，剂量2支。注射用奥沙利铂由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格50 mg/支，剂量为体表面积130 mg/m2。氟尿嘧啶注射液由山西太原药业公司生产，规格250 mg/支，剂量为1000 mg。

1.3 治疗方法

对照组单纯采用肝动脉介入化疗，采用Seldinger法：常规股动脉穿刺，将5F导管置于腹腔动脉或肝总动脉，进行肠系膜上动脉或膈动脉造影，确定肿瘤供血动脉，然后采用超选择性插管技术将导管插至肿瘤供血动脉注入奥沙利铂和氯尿嘧啶，最后压迫包扎穿刺部位。研究组采用加用多西他赛的方案，治疗程序同上，在肝动脉灌注药物时加用多西他赛。

1.4 疗效评价标准

1.4.1 瘤体改变 介入治疗前后均行增强CT或MRI检查，与治疗后第4周复查的CT或MRI结果对比。瘤体大小变化采用2009年WHO实体肿瘤客观疗效评定标准[3]。完全缓解（CR）：全部病灶消失并维持4周；部分缓解（PR）：病灶长径总和变化缩小≥30%并维持4周；稳定（SD）：病灶长径缩小未达到PR或增加未到疾病进展；进展（PD）：病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。以CR+PR计算有效率（RR）。

1.4.2 腹水改变 参照WHO不可测量病灶疗效评定标准。显效：腹腔积液完全消失，症状消失持续1个月以上；有效：腹腔积液减少1/2以上，症状改善持续1个月以上；无效：治疗后腹腔积液增多或减少不到1/2，症状无改善[4]。以显效和有效计算总有效率。

1.4.3 临床化验指标 AFP、血胆红素及转氨酶采用术前1 d及术后第10天的复查结果。

1.4.4 生活质量 生活质量评价参考Karnofsky标准[4]。正常，无症状和体征（100分）；能进行正常活动，有轻微症状和体征（90分）；勉强可进行正常活动，有一些症状或体征（80分）；生活可自理，但不能维持正常生活工作（70分）；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助（60分）；常需人照料（50分）；生活不能自理，需要特别照顾和帮助（40）；生活严重不能自理（30）；病重，需要住院和积极支持治疗（20分）；危重，临近死亡（10分）；死亡（0分）。在此标准基础上，再以肿瘤常见并发症辅助评分，如癌痛、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、精神、睡眠、饮食以及大小便情况，每项1分在Karnofsky标准评分基础上增减。

1.4.5 不良反应 主要评估血白细胞变化、恶心呕吐、腹泻及肝肾功能异常等。endprint

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理，计数资料采用χ2检验，计量资料以x±s表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

所有106位患者均顺利完成介入化疗，其中57例接受多西他赛辅助治疗，术后1个月来院复查每组各有1例患者失访。

2.2 疗效评价

2.2.1 两组介入治疗前后瘤体变化情况 对照组有效率为85.7%，研究组有效率为68.8%，两组差异有统计学意义（χ2=4.31，P<0.05）（表1）。

与对照组比较，*P<0.05

2.2.2 两组介入治疗前后腹水变化情况 研究组总有效率为96.6%；对照组总有效率为72.0%，两组差异有统计学意义（χ2=4.61，P<0.05）（表2）。

与对照组比较，*P<0.05

2.2.3 两组血胆红素、谷草转氨酶及血AFP阳性比例变化情况 治疗后研究组血胆红素降低值与对照组比较，差异有统计学意义（t=9.93，P<0.05）；研究组谷草转氨酶降低值与对照组比较，差异也有统计学意义（t=14.8，P<0.05）。研究组36例AFP下降，有效率为87.8%；对照组28例AFP下降，有效率是80.0%，两组差异无统计学意义（χ2=1.13，P>0.05）（表1）。

与对照组比较，*P<0.05

2.2.4 两组生活质量评分变化 术前对照组与研究组生活质量评分分别为（62.00±3.50）分和（61.30±4.00）分；术后评分评分分别为（75.00±5.00）分和（67.50±6.00）分，两组术后生活质量评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2.5两组不良反应情况 两组白细胞减少、恶心呕吐、腹胀腹泻及肝肾功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表4）。

3 讨论

肝动脉介入化疗采用插管至肿瘤供血动脉进行用药，增加了肿瘤细胞区域化疗药物的有效治疗浓度和时间，进而有效提高治疗效果，减少各种不良反应[5]。多西他赛的主要作用是增强化疗的敏感性，从而提高疗效[1-2]。本研究治疗前后肝癌瘤体大小改变两组间差异有统计学意义，表明多西他赛辅助治疗的有效性较高。

腹水是肝癌的严重并发症之一，形成的机制主要是肿瘤浸润或转移至腹膜后肿瘤新生血管生成、血管内皮生长因子水平升高以及血管通透性增高[6]。所以肝癌患者腹水处理也是一个重要的课题，本研究以就诊时伴腹水的患者为研究对象，结果发现经过介入治疗后部分患者腹水明显消退，达到理想的治疗结果，并且两组疗效差异有统计学意义，表明多西他赛的疗效更好。该研究结果为临床应用多西他赛治疗消化道肿瘤导致的癌性腹水提供了新的思路，当然，该研究只是初步的，所纳入的病例数较少，还需要进一步研究评估其疗效。

血清AFP在大约70%的肝癌患者中呈阳性，含量测定不仅可以辅助诊断，而且是监测治疗效果的重要指标[7-8]。本研究纳入的病例中AFP阳性比例也在70%左右（106例患者中血AFP阳性76例），通过介入治疗干预，研究组AFP下降36例，在对照组AFP下降28例，两组差异无统计学意义。说明作为肝癌非手术治疗的首选方法，肝动脉介入化疗的疗效是肯定的。

临床化验指标中血胆红素及转氨酶是反映肝脏功能的重要指标，在介入治疗术后短时间内可能部分病例会因为副反应而变化不明显甚至轻度增高，术后第10天的复查会发现绝大部分患者的胆红素和转氨酶有好转。在本研究中，研究组的胆红素的降低值与对照组相比，差异有统计学意义，表明介入治疗可以改善患者的肝功能，并且加用多西他赛治疗的效果更加明显。谷草转氨酶也有一致的变化趋势。这一研究结果与之前课题设计时的期望是一致的，为多西他赛的临床应用提供了新的依据。

对于肿瘤患者来说，生活质量是非常重要的评价指标。作为一种不可治愈的慢性疾病，对于肝癌的介入治疗也必须评估其对患者生活质量的影响。并且，患者的主观感受，包括癌痛、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、精神、睡眠、饮食以及大小便情况，都会严重影响患者的生存质量。本研究可以看到，研究组和对照组患者介入治疗后生活质量评分增加，这说明介入治疗对改善患者的生活质量是有利的；进一步比较发现，两组生活质量评分差异有统计学意义，表明加用多西他赛的研究组患者生活质量改善情况要优于对照组。

多西他赛虽然也有不良反应的报道，但其耐受性好[1]。本研究结果也表明，患者的不良反应也主要与化疗药物相关，如恶心、呕吐、食欲减退及血细胞下降等，多西他赛的使用并不增加化疗药物的毒性。

然而，作为初步近期疗效评估，本研究仅是术后1个月短期疗效评估，长期疗效仍需进行术后长期随访考察。肝动脉介入治疗作为肝癌的重要手段，新型灌注药物的种类较多，除了多西他赛之外，许多药物也在探索中，如树突状细胞[9-10]、干扰素[11]、树突状细胞刺激因子OK432[12]以及西妥昔单抗[13]等。

综上所述，肝癌介入化疗中加用多西他赛辅助能够增强疗效，无严重不良反应发生，未加重化疗副反应，该方法安全有效，为临床肝癌的介入化疗提供了新的方法和思路。当然，还需更进一步评估远期疗效及安全性等。

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（收稿日期：2013-08-27 本文编辑：魏玉坡）endprint

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