重组人脑利尿钠肽对慢性心力衰竭患者预后的影响

马义平 唐浦月 王贻兵 姚绍富

湖南省怀化市第二人民医院靖州分院心内科，湖南靖州 418400

心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心血管疾病的最终转归，其发病率及病死率均较高，有临床症状的患者5年存活率与恶性肿瘤相似，已经成为影响人类健康主要疾病之一。近年来，使用重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗心力衰竭成为了心衰治疗领域内研究的热点，本研究通过使用国产冻干重组人脑利钠肽辅助治疗慢性心力衰竭患者，评价其对慢性心衰患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年3月—2011年12月在我院心内科住院的慢性心力衰竭患者96例为研究对象。年龄34～82岁，平均年龄(60.73±10.78)岁。其中冠状动脉粥样硬化性心脏病并心力衰竭42例；高血压并心力衰竭29例；扩张型心肌病并心力衰竭12例；风湿性心脏病13例。诊断标准采用Framingham 诊断标准[1]，按照NYHA 心功能分级法分为Ⅳ级。将入选患者随机分为观察组和对照组，治疗组48例中男性28例，女性20例；年龄46～79岁，平均(61.5±11.3)岁。对照组48例中男性30例，女性18例；年龄48～81岁，平均(62.1±11.2)岁。两组患者在性别、年龄等方面无显著差异(P>0.05)。排除标准：血压收缩压≤90 mmHg；心源性休克；血容量不足；低钠低氯血症；静脉血管扩张剂禁忌证；明显瓣膜狭窄；肥厚型或限制型心肌病；缩窄性心包炎；急性心梗后并机械性并发症者；严重肝或肾功能损伤者；需机械通气者。

1.2 治疗方法

治疗组和对照组均给予常规抗心衰治疗，包括吸氧、卧床休息、低盐低脂饮食、洋地黄类药物、利尿、扩血管、神经内分泌拮抗剂、抗感染、治疗原发病等。治疗组在原有治疗基础上加用冻干重组人脑利尿钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司)治疗，首次负荷剂量为1.5 ug/kg 静脉注射，然后按0.0l ug/(kg·min)剂量持续静脉泵泵入，连续用药72 h。使用冻干重组人脑利尿钠肽期间可继续其他治疗不变。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能改善程度及远期心血管事件发生率 疗效判定标准：显效：心功能改善2 级以上；有效：心功能改善1 级以上；无效：心功能无改善或加重和死亡；总有效例数=显效+有效。患者出院后每半月进行一次电话随访，1、6 个月后分别来医院复检，观察是否发生心血管事件(定义为心原性死亡或因CHF 再次人院)。

1.3.2 生化指标 治疗组及对照组患者均在人院后即采静脉血测定血浆脑钠肽(BNP)、C-反应蛋白(CRP)。使用冻干重组人脑利尿钠肽治疗后，两组患者再次采静脉血测定BNP、CPR。①BNP：用乙二胺四乙酸(EDTA)试管收集肘静脉血约2 mL，使用美国Biosite公司产品Triage meter plus 诊断仪来测定血浆BNP 水平。②CRP：采血、离心，留取血清，采用全自动生化分析仪测定。

1.3.3 心脏超声及组织多普勒检查指标 超声采用美国GE Vivid7版彩色多普勒超声诊断仪在两组患者人院后24 h 内及治疗后测定如下超声参数：左心室收缩末内径(LVESD)、左心室舒张末内径(LVEDD)、左心房内径(LA)、左心室舒张末容积(LVEDV)、左心室收缩末容积(LVESV)和LVEF。组织多普勒心肌做功指数(TDI-Tei)测定方法为：取心尖五腔观，获取左心室流出道图像，将取样容积置于二尖瓣与主动脉交汇处，获得组织多普勒图像，在同一图上测量等容收缩时间(IVCT)、等容舒张时间(IVRT)和射血时间(ET)。根据Tei 指数公式，计算TDI-Tei。I月后嘱两组患者返院采用同一超声诊断仪测定上述指标。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

治疗组显效29例(60.4%)，有效15例(31.3%)，无效4例(8.3%)，总有效41例(91.7%)。对照组显效18例(37.5%)，有效15例(31.2%)，无效15例(31.3%)，总有效29例(68.7%)，治疗组总有效率显著高于对照组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较

表2 两组治疗前后BNP 水平比较(n，pg/mL)

2.2 BNP 及CPR 水平比较

治疗组和对照组治疗前BNP 及CPR 水平比较无明显差异（P＞0.05），经治疗后，治疗组的BNP、CPR 水平较对照组低(P＜0.05)，两组治疗后的BNP、CRP 较治疗前比较均有明显的差异(P＜0.05)，见表2。

2.3 第1、6 个月后复检两组患者心血管事件发生率比较

1 个月后复查治疗组发生死亡1例，脱漏1例，因心衰再次住院4例。对照组死亡4例，脱漏1例，因心衰再次住院7例，1个月后复查，治疗组的心血管事件发生率低于对照组(P＜0.05)，见表5。6 个月后复检治疗组发生死亡6例，脱漏5例，因心衰再次住院11例。对照组6月后复查发生死亡8例，脱漏4例，因心衰再次住院13例。6 个月后复查治疗组心血管事件发生率与对照组比较无显著差异(P＞0.05)，见表3。

表3 随访1 个月后2组发生心血管事件发生率比较

2.4 治疗前后TDI-Tei 比较

1月后复查两组之间的TDI-Tei 值有差异(P＜0.05)，6月后，两组之间的TDI-Tei 值没有差异(P＞0.05)。

表4 1 个月后两组TDI-Tei 值比较

3 讨论

慢性心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏病的严重阶段，目前已经明确导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构。心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化[2]。神经内分泌因素及炎症反应在心肌重构的发生发展过程中具有重要作用，治疗心衰的关键就是阻断神经内分泌及炎症反应的过度激活，抑制心肌重构[3]。

慢性心力衰竭发生时免疫和炎症系统激活，多种炎症因子参与心室重塑过程，使心肌细胞凋亡，抑制心肌收缩力。C 反应蛋白(CRP) 是一种由肝脏细胞合成的特殊蛋白质，作为炎症的标志物，其水平的变化对于心力衰竭的病情程度、发展及预后有一定的预测作用。有研究表明心衰患者CRP 升高越明显，患者炎症反应越重，其心肌微小血管功能明显受损，最终导致心肌灌注不良，使左室功能恶化，显示CPR 是心衰预后的独立预测因子[4]。肖红等[5]学者通过研究也发现C 反应蛋白的水平变化可以反映心脏收缩功能障碍程度，对进一步评估心衰患者的预后有重要临床意义。BNP是由心室肌细胞合成的心源性神经激素，是一种由32 个氨基酸组成的多肽，是肾素血管紧张素醛固酮系统天然拈抗剂，具有促进水、钠排泄，抑制血管收缩肽及交感神经活性，扩张血管等作用[6]。当心功能下降时，心室容量负荷、室壁压力增加及心肌细胞损伤，心室细胞分泌BNP 增加。rhBNP 在临床中用于治疗心力衰竭的有效性及安全性已经得到广泛认同[7-8]。阮秋香等[9]学者通过应用rhBNP 治疗老年慢性心力衰竭发现疗效随治疗时间增加而增加，治疗后7 d 和4周患者血浆B 型钠尿肽水平显著下降，治疗后4周心功能亦明显改善，说明应用rhBNP 治疗老年收缩期心力衰竭患者早期即会对血浆B 型钠尿肽水平产生影响，可以改善心衰患者的预后。重组人脑利钠肽多中心研究协作组开放性随机对照多中心临床研究[10]结果提示：临床应用rhBNP 对急性心衰或慢性心衰急性发作患者的安全性良好，患者均能较好耐受，不良事件发生率低。rhBNP 能改善心衰患者呼吸困难状态，降低BNP，改善LVEF。

在本研究中，使用rhBNP 的治疗组疗效明显高于对照组，治疗后治疗组的BNP、CPR 水平较对照组低，P＜0.05，说明应用rhBNP 能够保护受损的心肌细胞。已有研究表明[11-12]，TDI-Tel 可准确评价心脏收缩和舒张功能，TDI-Tel 越高，患者心功能越差。本研究结果表明使用rhBNP 后治疗组的TDI-Tel 较对照组低，LVEF 值较对照组高。1 个月后复查，治疗组的再住院率，死亡率均较对照组低，说明rhBNP 在短期内能够缓解心衰患者的症状，提高疗效，改善预后，这与国内大多数研究结果一致。其机制考虑与其具有促进水、钠排泄，抑制血管收缩肽及交感神经活性，扩张血管等作用有关。因rhBNP 能够抑制心肌重构过程中的神经内分泌机制及炎症反应，理论上应该能够改善患者的近期及远期的预后，但6 个月后复查，治疗组与对照组患者的再住院率、死亡率无明显差异性，试验结果说明rhBNP 并不能改善心衰患者的远期预后，这同部分研究结果类似[13]，但本研究样本量少，随访时间较短，可能会对rhBNP 治疗心衰远期疗效的判断造成影响，期待更大规模临床研究的数据来进一步说明该问题。

本研究表明，rhBNP 在治疗心力衰竭过程中短期疗效确切，但因该药物价格较贵，远期疗效尚不明确，故其并不能作为在心衰治疗过程中常规使用药物，有待于大规模的循证医学研究证实其远期的疗效。

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