肝细胞癌的诊治进展

邱秀霞 左 苗

综述

肝细胞癌的诊治进展

邱秀霞 左 苗△

癌，肝细胞；诊断；治疗；肝移植；综述；靶向治疗

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第六大癌症，第三大癌症相关死亡原因。2011年我国HCC发病率位全球之首，男、女分别是37.9/10万和14.2/10万，年新发病人数占世界的2/3[1]。HCC是肝硬化患者的首要死亡原因[2]。本文就HCC的危险因素和预防、分子发病机理、诊断和分期系统、治疗策略、疗效评估综述如下。

1 危险因素和预防

1.1 危险因素 70%～90%的HCC是从慢性肝病发展而来[2]。不同区域HCC发病率不同，其主要危险因素亦不同。80%的HCC发生在东亚和撒哈拉以南的非洲，慢性乙型肝炎及暴露于黄曲霉毒素B1是其首要危险因素[1]。在北美、欧洲和日本每10万人中分别有7.0、5.7和2.4例HCC患者，丙型肝炎病毒（HCV）感染和酒精性肝损害是其首要危险因素[3-4]。在发达国家丙型肝炎的进展速度与HCC的进展速度平行[4]。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国HCC的首要危险因素，50%以上的HCC患者都存在HBV感染，乙型肝炎患者HCC发生率是非HBV携带者的百倍以上[2]，且HCC的发生随着病毒载量和感染时间的增加而增加[5-6]。糖尿病是HCC的独立危险因素[7]，HCV感染、肥胖、吸烟等因素也与HCC发生、发展有关[1]，饮酒与慢性乙型、丙型肝炎在HCC发生发展过程中起协同作用，慢性乙型、丙型肝炎合并HIV感染的患者患HCC的风险更大[8]。

1.2 预防 通过抗病毒治疗避免从急性感染进展为慢性感染，直至肝纤维化是阻止HCC发生的关键。若发生肝硬化，即使进行抗病毒治疗也无法降低HCC发生的风险[9]。每年世界范围内有3%～5%的丙肝肝硬化进展为HCC[10]。一项随机对照试验发现，长效干扰素治疗不能对丙肝肝硬化合并HCC的发生、发展产生影响[8]。HCV感染的预防有赖于阻止病毒通过污染血源的传播。HBV相关的HCC可通过疫苗接种来预防。某项针对台湾6～9岁儿童的调查显示，1974年—1984年间其HCC发生率为5.2/10万，经新生儿乙肝疫苗接种后，1984年—1986年间其发生率下降为1.3/10万。

2 分子学发病机制

HCC的发生是多步复杂的过程，在此过程中一些信号的改变可诱导异构分子谱的产生，主要包括肿瘤抑制基因TP53、β连环蛋白（CTNNB）、CTNNB1的突变。染色体1q、6p、 8q、17q、20q扩增和4q、8p、11q、13q、16q、17p删除，均会影响肿瘤的发生及抑制。6p21[血管内皮生长因子A（VEGFA）]和11q13[细胞周期素D1（CCND1）]高水平的扩增，抑瘤基因RASSF1、SOCS1、E-钙黏蛋白（E-cadherin）和致瘤基因MYC的激活是导致继发HCC的分子学基础，微RNA（miRNA）可调节关键肿瘤基因的转录。这些结果的改变导致与细胞扩散和存活相关信号的激活，50%以上的HCC患者体内表皮生长受体（EGFR）和Ras信号被激活[11]；40%～50%的患者哺乳动物雷帕霉素靶位（mTOR）途径被抑制，肿瘤抑制因子PTEN被灭活或磷酸肌醇3激酶发生突变[12]。另有研究指出20%的HCC患者类胰岛素生长因子受体1（IGF1R）信号被激活，肝细胞生长因子（HGF）和cMET途径发生失调[13]。在HCC患者体内，激活突变的转录因子CTNNB、过度表达无翼（Wnt）受体、灭活E-cadherin均会导致突变的激活，进而激活Wnt信号传导。HCC是高血源性扩散的癌症，通过VEGFA，纤维母细胞生长因子（FGF）成为促血管生成素2（ANGPT2）信号激活的关键[11]。

3 诊断和分期系统

3.1 诊断 HCC的诊断不能仅依赖于超声，还应依据四相多层螺旋计算机断层扫描或动态对比增强磁共振等其他无创标准，仅当HCC影像学特点不明确时才进行肝脏穿刺。国际上推荐对于早期HCC患者，可利用免疫染色法通过分析GPC3、HSP70和谷氨酰胺合成酶和（或）基因表达谱来区分高异型增生结节，探测原始细胞特点或评估新生血管形成[12]。分子工具虽然能减轻不良反应，但其因受到了肿瘤组织样本获取量少的限制，尚不能应用于个体化诊断[13]。

3.2 分期系统 HCC治疗方案的选择和预后取决于癌症分期、临床表现和肝功能。肝癌的分期系统包括美国癌症联合会分期（TNM）、巴塞罗那肝癌分期（BCLC）、意大利评分方法（CLIP）、中国肝癌协会分期（CUPI）和日本JIS分期等[14]。BCLC分期系统被美国肝病协会（AASLD）和欧洲肝病协会（EASL）推荐，在临床上得到广泛应用。它是基于肿瘤的大小、数目、血管浸润、N1、M1、肝功能Child-Pugh分级和美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分，将HCC患者分为0、A、B、C、D 5期[12]。但有研究指出BCLC分期系统不能用于预测生存率、且不能进一步区分同一特定阶段患者之间的差异，仍有待进一步修正[15]。

4 治疗策略

4.1 外科切除和肝移植 一般情况下外科治疗适用于无肝硬化、早期肝硬化或肿瘤单发且肝功能良好的早期HCC患者，不适用于多发肿瘤或已出现血行转移的患者[12]。另外还需参考手术前患者肝功能的情况，可通过测量肝脏门脉压力梯度，利用15 min内吲哚氰绿滞留率评估肝脏清除率来实现。血小板计数作为门脉高压的标志也被作为参考。LiMAx数据检测是一项新颖的检测方法，通过呼吸分析13C甲氧基乙酰苯胺来测量肝细胞代谢。LiMAx虽能够精确预测HCC患者肝功能，但因其在预测手术前肝功能和残留肝功能过程中具有一定难度，不能成为评估术前肝功能的首选[16]。肝移植是早期HCC的有效治疗方法，5年生存率达到了70%以上，与非HCC患者的5年生存率相似[16-17]。肝移植患者的选择应考虑是否存在肝硬化，肿瘤的大小、数目或总直径，预估生存率。肝移植可作为不合并肝硬化、无大血管浸润或肝转移患者初始治疗的首选方法，或者一旦发生手术切除后肝内复发的进一步治疗方法[18]。对于肝硬化的患者来说，肝移植更适用于单个肿瘤尺寸小于5 cm或者多发结节符合米兰标准（即多发结节均≤3 cm），且无血行转移或肝外播散者[17]。但因供体器官的缺乏，HCC患者在等待肝源的过程中可能发生疾病进展，从而错失了肝移植的最佳时间。切除术、射频消融（RFA）和肝动脉栓塞化疗（TACE）等局部治疗方法可用于阻止等待期疾病进展[19-20]。

4.2 RFA、TACE和灌注 有研究证实这些局部治疗可以延长中位生存时间16～20个月。早期HCC患者可采用影像指导下的肿瘤消融进行治疗，如RFA和经皮（瘤内）无水乙醇注射（PEI）[11-12]。某项Meta分析结果显示，肿瘤大于2 cm的患者行RFA的疗效优于PEI，但其并发症发生率高于PEI[21]。TACE被认为是中期HCC（BCLC分期B）患者的首选治疗方法[12-14]，但需注意的是其仅适用于肝功能尚好，肿瘤没有血行转移或者不存在肝外扩散者。受肿瘤位置限制而不能进行RFA和PEI治疗，且药物治疗无效，或者合并其他疾病的早期HCC患者也可选用TACE[11-12]。TACE通常和标准化疗如顺铂或阿霉素一起进行，是否重复治疗取决于肿瘤的反应。TACE的绝对禁忌证包括Child-Pugh B级的肝硬化、肾功能不全、不适用于肝脏动脉内治疗的技术禁忌、门静脉血流严重减少及2个肝小叶均被肿瘤占位。相对禁忌证包括肿瘤大小超过10 cm、合并其他器官功能不全（如心脑血管或者肺疾病）、未经处理且高风险的静脉曲张及胆管梗阻[22]。近来研究显示利用药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）可明显减少肝脏毒素，利用新型药物传递系统完成栓塞并释放阿霉素[23]。TACE的缺点是可造成血管内皮生长因子（VEGF）增加，VEGF的增加预示着疾病的进展和不良的预后[24]。为了克服此缺点，TACE和DEB-TACE联合血管生成抑制剂索菲拉尼进行治疗的研究（SPACE，BRISK-TA，TACE-2试验）正在进行。随机Ⅱ期SPACE试验结果显示，DEB-TACE联合索菲拉尼与DEBTACE联合安慰剂相比，其治疗达到了预先设计（α=0.15）的延长影像学进展时间的初步治疗终点（HR=0.797,95%CI= 0.588～1.080，P=0.072）[31,32]。Ⅲ期试验结果将决定是否能实施这样的临床联合治疗。某研究显示利用钇90微球放疗栓塞也具有良好的HCC治疗效果[25]，但近来一项针对放疗栓塞与传统TACE治疗中期HCC患者的疗效比较研究引起争议，其结果显示二者的总生存率（overall survival，OS）无明显差异（月：17.2 vs 17.5，P=0.42），放疗栓塞的毒性更低[26]。

4.3 HCC的系统治疗 对于转移性HCC患者或无法手术切除的HCC患者来说，其治疗手段非常有限。系统化疗、激素治疗和免疫治疗仅显示出微小的抗肿瘤效果，不能提高OS。分子生物学领域的研究开拓了HCC病因学领域的新视野，从而为靶向治疗提供了机会。HCC的形成是一个复杂且多步骤的过程，包括肝细胞损伤、炎症、基因组不稳定等多方面因素，这些都是潜在治疗靶位。HCC是涉及多血管的肿瘤，血管再生在HCC发生、发展过程中的作用已被广泛研究。促血管生成因子包括VEGF、血小板源性生长因子（PDGFs）、FGF、转化生长因子（TGF）-α、TGF-β和他们的受体，均可诱导血管生成信号，进而激活RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等重要路径[27]。近年来靶向血管源性路径和其他特定路径的研究已成为临床试验研究的焦点。索拉非尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能阻断血管形成的多个调节器，包括细胞表面酪氨酸激酶受体（VEGF和PDGF受体），以及细胞内丝氨酸激酶/苏氨酸激酶（Raf-1和B-Raf），改善晚期HCC患者和Child-Pugh A级肝病患者的生存质量，是晚期HCC的标准治疗方案[11-12]。一系列试验指出索拉非尼组较安慰剂组可有效提高患者的OS[35-36]，但需要注意的是各试验选择患者不同，其OS存在差别。在HCC高度异源的情况下，想获得可重复的结果较难[28]。舒尼替尼是另一种TKI类药，它的作用机制与索拉非尼相似，但其Ⅱ期临床试验因较严重的不良反应而被迫终止[29-31]。Linifanib是一种作用于VEGF和PDGFs受体双靶点的TKI，其缺乏抵抗脱靶激酶的活性。临床前数据显示linifanib可抑制肿瘤血管形成和血管通透性[32-33]。针对Child-Pugh A级HCC晚期患者的linifanibⅡ期临床试验研究显示，16周时的无进展生存率为34.2%，OS为10.4个月，显示其具备临床应用的潜力，故Ⅲ期临床试验对linifanib和索拉非尼的疗效进行比较，然而结果仍然是负面的[33]。

5 疗效评估

肿瘤反应对于评估疗效非常重要。在过去十几年中，细胞毒性药物治疗反应评估是利用实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）来完成的[34]。然而RECIST仅从治疗后肿瘤尺寸的变化进行评估，不能为局部治疗和靶向类治疗提供精确评估。mRECIST对RECIST进行了修正，其通过动态对比测量药物瘤内吸收过程中影像学的变化来评估肿瘤坏死和活性[35]。近年来AASLD和EASL-EORTC指南均推荐mRECIST可用于评估HCC患者治疗效果[12,35]。门静脉栓塞的形成、肝门处淋巴结及胸腔积液或者腹水也可用于评估疗效。欧洲某项回顾性研究比较利用mRECIST和传统RECIST评价53例晚期HCC患者索拉非尼的疗效，结果显示RECIST的目标反应率（23%）高于RECIST（2%）。欧洲另一项研究显示，83例HCC患者行局部TACE治疗后，分别利用传统RECIST、EASL和mRECIST判断疗效，结果EASL或mRECIST显示接受治疗的患者OS得到了明显的改善，而传统RECIST显示治疗组和非治疗组OS之间无差异[36]。这些发现也被亚洲一项针对332例患者的相关研究证实[37]。

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（2013-05-15收稿 2013-08-28修回）

（本文编辑 陈丽洁）

R735.7

A【DOI】10.3969/j.issn.0253-9896.2014.01.031

天津市第一医院肝病研究所（邮编300232）

△审校者