苦参碱的药理研究和临床应用及检测方法研究进展*

薛士梅

(天津市滨海新区大港中医院，天津300270)

苦参碱的药理研究和临床应用及检测方法研究进展*

薛士梅

(天津市滨海新区大港中医院，天津300270)

苦参生物碱属于四环喹嗪啶类化合物，具有多种药理作用，被广泛应用于中成药生产与临床，对其临床应用及检测方法的研究成为近年来热门课题之一。本文通过文献回顾近年来苦参碱制剂的研制及临床应用，结合多年来的研究经验，对苦参碱的药理研究和临床应用及检测方法进行总结概述，旨在为今后开展苦参的精深加工和苦参碱的生物学活性研究及应用提供依据。目前临床应用的苦参碱剂型主要为注射剂、胶囊剂、片剂、栓剂等，广泛应用于心血管系统、消化系统、中枢神经系统、皮肤等疾病的治疗，具有抗肿瘤、抗纤维化、抗病毒、抗炎及免疫抑制等多种药理作用。高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、气－质联用法等检测方法由于具有灵敏度高、速度快、分离效率高、选择性强、适应性广和操作自动化等优点，被广泛应用于苦参碱质量控制的研究。

苦参碱，临床应用，检测方法

苦参碱(matrine)是从豆科槐属植物苦豆子、苦参等中分离得到的生物碱，广泛存在于苦参(sophoraflavescens Ait)的根、植株和果实中，属于四环喹嗪啶类化合物，广泛应用于心血管系统、消化系统、中枢神经系统、皮肤等疾病的治疗，具有抗肿瘤、抗纤维化、抗病毒、抗炎及免疫抑制等多种药理作用［1］。由于苦参在药理研究和临床应用方面表现出明显的活性，因此近年来对苦参生物碱药理研究和临床应用及检测方法的研究得到越来越多的重视，现将其研究进展做一综述。

1 苦参碱的药理研究和临床应用

1.1 抗肿瘤作用近年来对苦参碱的抗肿瘤作用进行了广泛而深入的研究，其对多种恶性肿瘤均有一定的治疗作用［2］。研究证实，苦参碱可有效诱导多种肿瘤细胞凋亡，包括肺癌、肝癌、胃癌等实体肿瘤以及白血病细胞等血液系统恶性肿瘤，同时可通过诱导肿瘤细胞复制周期阻滞而抑制其增殖、并诱导其分化［3］。此外，苦参碱在抑制肿瘤侵袭、转移，逆转肿瘤的多药耐药性，抑制肿瘤新生血管形成，抑制端粒酶活性以及促进宿主抗肿瘤免疫反应等方面均有积极有效作用［4］，已作为单独或联合治疗多种恶性肿瘤的药物。

王淑强等［5］研究苦参碱在体外诱导乳腺癌MCF－7细胞的凋亡作用及其机制，观察到随苦参碱浓度的升高，其可在体外明显抑制乳腺癌MCF－7细胞的生长，并通过上调Bax蛋白表达，达到诱导该细胞的凋亡的作用。陈立波［6］应用不同浓度的苦参碱作用于人宫颈癌Hela细胞，观察到苦参碱能抑制Survivin基因的表达，并使Hela细胞G0－G1期逐渐增加，G2－M期和S期逐渐减少，从而有效抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖并诱导其凋亡。Liu T等［7］通过体内、体外实验发现，苦参可以显著抑制胰腺癌细胞的增殖，诱导其凋亡，且具有时间－剂量依赖性。陈俊等［8］利用苦参碱改构体X在体外作用于人鼻咽癌CNE1细胞48 h后，观察到该细胞出现皱缩，核内异染色质明显增多，核周隙增大，凋亡小体形成等细胞凋亡特征形态，证实苦参碱改构体X可通过上调促凋亡蛋白Caspase－3、Caspase－8和Caspase－9的表达诱导CNE1细胞凋亡。王涌等［9］通过观察不同浓度苦参碱作用于人肝癌细胞株SMMC－7721在肿瘤干细胞培养基和顺铂的双重筛选下的干细胞克隆72h后，发现50 mg/L的苦参碱可诱导肿瘤干细胞CAR、E－cadherin、Laminin和Fibronectin基因表达上调，从而明显抑制肝癌干细胞的体外增殖，并抑制其侵袭转移能力。以全反式维甲酸(ATRA)敏感的急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞系NB4及其ATRA耐药株NB4－R1、NIM－R2作为研究对象，吴迪炯等［10］观察到苦参碱可协同ATRA诱导分化及促进细胞凋亡，有效逆转NB4－R1细胞的ATRA耐药，但其与ATRA联用不能缓解NB4－R2细胞的ATRA耐药，甚至可能加重耐药、阻断耐药细胞的凋亡过程。李家燕等［11］用苦参碱和粉防己碱合用，发现二者具有协同作用，能降低P－糖蛋白的表达，逆转人乳腺癌MCF－7细胞的多药耐药性。以不同浓度苦参碱处理人乳腺癌MCF－7细胞24、48、72 h后，李海军等［12］观察到苦参碱可上调MCF－7细胞Fas蛋白表达，下调VEGF蛋白表达，抑制端粒酶活性，抑制肿瘤血管形成，从而抑制MCF－7细胞生长并促进其凋亡。王国征等［13］将苦参碱作用于人急性髓系白血病细胞株KG1a，发现该细胞发生G1/S期阻滞，从而抑制肿瘤生长，同时KG1a细胞表面NK细胞活化性受体(NKG2D)各配体的表达率均升高，从而增强NK细胞对其的杀伤敏感性，促进宿主抗肿瘤免疫反应。闫晓方等［14］分别以全反式维甲酸(ATRA)、脑源性神经生长因子(BDNF)、顺铂、苦参碱处理神经母细胞瘤SHSY5Y细胞，观察到苦参碱可以抑制SH－SY5Y细胞的增殖并诱导凋亡，从而提高顺铂化疗的敏感性。

苦参碱多方面抗肿瘤机制之间既相互独立又相互联系，目前对于其抗肿瘤机制研究多停留于细胞学水平的体外实验，体内研究少，很难全面阐明其抗肿瘤机制。近年来寻找其作用于肿瘤分子靶点的研究成为新热点，将极大推动苦参碱抗肿瘤的研发进程。

1.2 抗肝纤维化作用肝纤维化是指在各种致病因子作用下活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞增多，细胞外基质(ECM)大量沉积的病理改变，是多种慢性肝病发展为肝硬化必经的病理过程。目前对该病缺乏理想的治疗方法。研究证实，肝星状细胞、肝细胞等多种细胞可通过上皮细胞间质转型(EMT)转变为成纤维细胞或肌成纤维样细胞，参与ECM合成与分泌，促进肝纤维化的发生发展［15］。苦参碱可通过抑制肝纤维化过程中的EMT进程、抑制肝星状细胞增殖和促进肝星状细胞凋亡等方式，从多个环节起到抗肝纤维化的作用［16，17］。

翁山耕等［18］应用不同浓度的苦参碱干预体外培养的大鼠肝星状细胞系rHSC－99 24h后，发现随浓度升高，苦参碱可诱导HSCs凋亡，激活神经生长因子NGF/肿瘤坏死因子p 75通路，上调冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶－3(Caspase－3)蛋白表达而诱导肝星状细胞凋亡。于金华等［19］观察氧化苦参碱对四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型的影响，证实苦参可抑制肝星状细胞HSC活化和增殖，并诱导其凋亡，减少ECM生成和沉积，从而抑制肝纤维化发生和发展，并使已发生的肝纤维化程度减轻并逆转。而陈从新等［20］对多中心急性或慢加亚急性乙肝肝衰竭生存者，在度过肝衰竭后给予拉米夫定联合苦参碱治疗6个月，认为拉米夫定联合苦参碱能抑制肝内炎症病变，提高HBeAg/抗－HBe血清转换率和抑制肝内纤维组织增生，但对已形成的肝纤维化无明显的逆转作用。在临床疗效方面，同样证实苦参碱能有效起到抗肝纤维化的作用。燕兰英等［21］研究发现，与前列地尔相比，苦参碱注射液联合丹参注射液可显著逆转慢性乙肝肝纤维化，疗效与前列地尔注射液相同，安全性高，价格低廉。羌韧等［22］观察苦参碱对不同中医证型乙肝肝硬化患者的治疗效果，发现苦参碱可有效治疗乙肝肝硬化，对湿热型乙肝肝硬化效果更佳。马永虹［23］应用苦参素注射液治疗慢性丙肝肝纤维化，证实可明显改善肝功能和肝纤维化指标，并使HCV－RNA下降，近期疗效满意。

1.3 抗心血管系统疾病作用近年来学者对心血管药理研究发现，苦参碱具有抗心律失常、抗缺氧、扩血管、增强肌力、抗柯萨奇病毒、抗离体心肌纤维增生和降血脂等多种抗心血管系统疾病的作用［24］。

韦祎等［25］观察苦参碱对豚鼠心室肌细胞钠离子通道电流(INa)的作用，证实苦参碱对INa电流的抑制呈浓度依赖性，浓度高时抑制作用弱，表现为双向调节作用，体现苦参碱抗心律失常作用温和持久。孙永梅等［26］通过评价苦参碱对柯萨奇B3型病毒(CVB3)感染的病毒性心肌炎(VMC)小鼠心肌组织蛋白激酶B (Akt)表达的影响，观察到苦参碱可通过促进磷酸化AktSer－473蛋白的表达，抑制CVB3感染的VMC小鼠心肌组织凋亡，从而起到保护心肌的作用。将不同浓度苦参碱作用于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的体外培养的新生Wistar大鼠心肌成纤维细胞(CFs)后，周艳芳等［27］观察到，在一定范围内苦参碱可剂量依赖性地抑制AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞增殖，使S期细胞比率下降，G1期细胞比率增加，并提高心肌成纤维细胞中p 27、p 21蛋白水平，增强其蛋白表达。聂黎虹等［28］对大鼠结扎左冠动脉前降支急性心肌缺血模型静脉注射苦参碱5和10 mg/kg，可使大鼠心率(HR)、平均动脉血压(MAP)明显升高，以结扎后15 min最明显，此外可降低血清CK活性并增加血清NO含量，从而对大鼠急性心肌缺血性损伤起到保护作用。聂黎虹等［29］通过进一步研究发现，苦参碱可减小急性心肌缺血大鼠心肌梗死区重量和梗死百分率，并可改善心肌细胞线粒体、肌原纤维、闰盘等细胞器的损伤。杨钰萍等［30］观察到氧化苦参碱具有改善急性心肌梗死诱发实验性心肌重塑大鼠的心功能，并可起到抑制其心肌重塑的作用。杨彩艳等［31］观察证实苦参碱可降低高胆固醇血症致心肌缺血的大鼠的血清胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)，提高肌体抗氧化酶活性，并维持心肌细胞膜稳定性，从而起到降脂、保护心肌的作用。

1.4 其他作用苦参碱除具有前述抗肿瘤、抗纤维化及抗心血管系统疾病的作用，还具有抗免疫、抗炎、抗感染、镇痛、抗病毒等多种作用，且广泛应用于多个系统之中。

高艳等［32］观察苦参碱对酒精致大鼠慢性肝损伤的作用时，发现其可逆转大鼠谷草转氨酶(AST)，降低TC和TG，升高高密度脂蛋白(HDL)，升高血清和肝脏超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－PX)的活力，并降低丙二醛(MDA)含量，减轻肝脏脂肪变性，起到降脂保肝及提高肌体抗氧化能力的作用。桂蜀华等［33］用苦参碱作用13株皮肤癣菌，发现其有较强的抗真菌活性，能抑制和杀灭羊毛状小孢子菌、白色念珠菌等多种真菌。张保丽等［34］利用动物实验研究发现，苦参碱能够增强大鼠胰岛素瘤细胞(INS－1)活性，刺激其分泌胰岛素，并可减轻链脲佐菌素(STZ)对INS－1细胞的损伤作用，提高STZ损伤的INS－1细胞的抗氧化能力。张岩等［35］研究苦参碱联合环孢素A对小鼠异基因骨髓移植后急性移植物抗宿主病发生发展的影响，观察到其

能够减轻小鼠的移植物抗宿主病的发生，使其生存时间延长，其抗免疫作用与环孢素A相似，二者联用时有协同作用。将大鼠腰5背根神经切断后制作神经病理性疼痛模型后，陶熔等［36］发现的50 mg/kg以上剂量的苦参碱可显著提高模型大鼠50%机械刺激撤足阈值及热刺激撤足潜伏期，并通过抑制背根神经节内TNF－α的表达，起到镇痛作用。郭向华等［37］通过动物实验研究证实，苦参碱能够诱导肺部Th1型免疫反应，加快慢性铜绿假单胞菌(PA)生物膜肺炎大鼠肺部的细菌清除，下调肺部白介素(IL－4)水平，升高干扰素γ(IFN－γ)水平，减轻肺部病理损伤，对PA生物膜肺感染大鼠起到免疫保护作用。程培培等［38］通过文献回顾报道，苦参碱对病毒性肝炎、病毒性心肌炎、病毒性角膜炎、巨细胞病毒等多种病毒均有治疗作用。

2 苦参碱的检测方法

2.1 高效液相色谱法(HPLC)HPLC法测定苦参碱含量的方法近年文献报道较多，采用的色谱条件流动相系统有酸性、碱性以及离子对系统，色谱柱多为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18柱。金涛等［39］采用SunFire C18色谱柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)，流动相为甲醇－水－三乙胺(48∶52∶0.05)，检测波长为220 nm，测定痔浴净中苦参碱的含量，发现此方法线性关系良好，方法简便、准确，平均回收率为100.29%。史银基等［40］采用RP－HPLC法，以色谱柱为Kromasil (4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相甲醇－0.04%三乙胺溶液(61∶39)，流速0.7 ml/min，检测波长220 nm，柱温25℃，测定阿娜尔妇洁液中苦参碱的含量，证实此法呈良好线性关系(r=0.999 8)，操作简便、可靠，灵敏度高、结果准确、重复性好，平均回收率为95.17%，完善并提高了原有的药品质量标准。

2.2 毛细管气相色谱法(GC)侯伟雄［41］等以二十三烷为内标，采用石英毛细管柱(30 m×0.25 mm× 0.25 μm)，氢火焰离子化检测器，程序升温，载气为氦气，流速1 ml/min，测定妇炎平泡腾片中苦参碱的含量，结果表明，此法分析速度快、柱效高，能简便、快速、准确地测定其含量，苦参碱在1.6～4.8 μg范围内其峰面积与内标峰面积比对其进样量呈良好线性关系，加样回收率为99.83%，RSD为0.26%(n=6)。向章敏等［42］用气相色谱－氮化学发光检测器(GC－NCD)测定鲜烟叶中的苦参碱的含量，发现此法有更好的净化效果，苦参碱在0.15～15.0 μg/ml范围内，其质量浓度与峰面积之间呈良好的线性关系(r=0.999 8)，其回收率在89.5%～91.6%之间，RSD在2.7%～3.6%之间。

2.3 气－质联用法(GC－MS)、液－质联用法(HPLC－MS)随着含量检测技术的发展，GC－MS和HPLC－MS应用将越来越广泛。徐杰等［43］采用气相色谱串联质谱法，以Agilent HP－5MS(30 mm，0.25 mm×0.5 μm)为色谱柱，正二十三烷为内标，初始柱温为130℃，程序升温至280℃;EI离子源，正二十三烷和苦参碱的选择检测离子m/z分别为324.1和248.2的方法，测定苦参碱微乳中苦参碱的含量，结果表明该法操作简便，线性关系良好(r=0.999 5)，结果准确，灵敏度高，重复性好，40、160和800 μg/L浓度的平均加样回收率分别为98.81%、100.20%和100.73%，预计此法在今后仍是研究的主要方法之一。刘丽娜等［44］首次采用高效液相色谱－电喷雾/四极杆－飞行时间串联质谱分析和鉴定苦木中苦参碱及氧化苦参碱，鉴别出了苦木中苦参碱与氧化苦参碱，发现不同产地不同部位的苦木药材中苦参碱与氧化苦参碱含量差别较大。陈红平等［45］比较应用LC－MS/MS与GC－MS/MS测定检测茶叶中苦参碱残留量，观察到两种方法均能满足的测定，但LC－MS/MS法对检测茶叶中苦参碱残留更具优势。

2.4 高效毛细管电泳法(HPCE)苦参类生物碱的极性大、碱性强，在采用HPLC法分析时，往往因为被色谱柱吸附太强，造成峰形不好甚至拖尾，而采用HPCE法可以避免此现象。席海山等［46］采用高效毛细管电泳法，用缓冲溶液20 mmol/L Tris－40 mmol/L NaH2PO44－20%异丙醇(用磷酸调到pH 5.5)作为电泳液，检测波长为200 nm，测定四味土木香散中苦参碱和氧化苦参碱含量，平均加样回收率分别为99.2%和100.1%，RSD分别为2.31%和1.57%，方法操作简便、准确。张国庆等［47］对高效毛细管电泳法进行优化，采用Agilent3DCE高效毛细管电泳仪、未涂渍熔融石英毛细管(68.5 cm×75 μm，有效长度60 cm)，缓冲液50 mmol/L Na2HPO4(水∶甲醇=4∶1，pH=5.5)，温度25℃，检测波长214 nm，以氨茶碱为内标测定肝力保胶囊中苦参碱和氧化苦参碱的含量，结果表明该法稳定简便，结果可靠，回收率分别为102.3%(RSD= 0.57%，n=3)和101.1%(RSD=0.41%，n=3)，没有检测到氧化苦参碱的峰。

2.5 滴定法苦参类生物碱具有较强的碱性，因而可用酸碱滴定法测定其含量。王祥洪等［48］在pH=7.6的BR缓冲体系中，用氨基黑与苦参碱发生反应使溶液颜色发生改变，其最大显色波长位于532 nm处，苦参碱浓度与溶液的显色呈良好的线性关系(r= 0.999 2)，该法快速、灵敏、操作简便，对片剂和尿液中苦参碱的测定结果满意。冯伟旭等［49］采用滴定法测定苦参碱栓中苦参碱的含量，结果表明，本法操作简便、结果准确、回收率高、重现性好，苦参碱的平均回收率为100.22%，RSD=0.69%(n=6)。朱桂花［50］对滴定法测定苦参碱进行改进，优化前处理条件，将苦豆子粉用10%NaOH溶液浸润并用正丁醇、氯仿(1∶8)混合萃取剂进行萃取，观察到该法能有效改善乳化现象，提高总碱的提取率及萃取率，其平均回收率为95.82%，RSD小于4%。

2.6 薄层扫描法(TLC)姜建芳等［51］采用TLC色谱，以环己烷－醋酸乙酯－丙酮－浓氨液(4:6∶8∶0.5)为展开剂，以碘化铋钾试液为显色剂，采用双波长反射锯齿扫描测定其含量，结果表明该法灵敏、简便、稳定性好，苦参碱在1.15～9.20 μg范围内呈线性关系(r=0.999 2)，加样回收率为100.11%，RSD为4.42%。宣铁锋［52］采用双波长反射法锯齿扫描，λs= 505 nm，λR=650 nm，SX=3，狭缝0.4 mm×0.4 mm测定参莲颗粒中苦参碱的含量，证实本法结果稳定、准确、重现性好，苦参碱在1.05～5.25 μg范围内线性关系良好(r=0.999 5)，平均加样回收率为98.8%(n= 6)，RSD为1.6%。

3 小结

苦参生物碱在临床应用的多个领域均具有明显的药理活性，取得良好的治疗效果，且无明显的毒副作用，充分体现传统中药的独特效用与优势。但其有些药理作用尚处于基础实验阶段，有待进一步的探索及临床研究的证实，以期最大限度发挥其药理作用。相信随着现代分析检测技术的发展以及对苦参生物碱临床作用机理的深入研究，对于全面开发利用苦参碱将具有深远的意义。

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1006-5687(2014)01-0070-05

2013-10-23