小儿手足口病中药新药临床研究技术要点*

赵 晶，胡思源

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193）

小儿手足口病中药新药临床研究技术要点*

赵 晶1，胡思源2

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193）

在收集国内外资料的基础上，结合自身的临床科研实践，在试验目的与设计、诊断标准选择、受试者的入选与退出、有效性评价、安全性评价、合并用药及质量控制等方面，总结了中药新药防治小儿手足口病临床研究技术要点，提出了作者自己的观点，以期为本病的中药新药临床试验设计提供借鉴。

中药新药；小儿手足口病；技术要点

手足口病（HFMD）多是由肠道病毒［以柯萨奇A组16型（CoxA16）、肠道病毒71型（EV71）为主］引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童。患者和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。其流行无明显的地区性，一年四季均可发病，以夏秋季多见，冬季的发病较为少见。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可表现出脑干脑炎、脑炎、脑脊髓膜炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起其中致死原因为脑干脑炎及神经源性肺水肿。

2008年起始于安徽阜阳的新一轮疫情持续至今，发病率、病死率居高不下，且有逐年增长趋势。中国已于2008年5月2日起，将手足口病纳入“丙类”传染病管理。目前西医治疗本病尚无特效药物，只能以对症支持疗法为主。而中医药具有控制传染病的悠久历史。虽然在传统病名中没有“手足口病”之称，但在治疗过程中中药能够发挥治疗整体治疗疾病的特点，与手足口病的易累及多系统的疾病特点相符。鉴于中医药对本病的良好疗效，近年来相关科研和新药开发项目不断增加。为此，笔者在收集国内外资料的基础上，结合自身的临床科研实践，撰写此文，希望对本病的中药新药临床试验，乃至中医药临床科研设计提供借鉴。

1 临床定位和试验目的

手足口病中药新药的适应症定位单纯。临床上，一般不专门进行皮肤黏膜的局部用药研究，多为系统用药。试验目的主要是缩短病程，加速皮疹/疱疹、口腔溃疡和发热的消退，以及防止并发症，同时评价临床用药的安全性。

2 试验设计

试验设计应遵循临床科研的一般原则，即随机、双盲、平行对照、多中心临床研究。建议在Ⅱ期临床试验中，根据处方药物的作用特点，选择不同病情患者，设置合理的疗程，并考虑采用安慰剂对照，以评价区绝对有效性；Ⅲ期临床试验可采用阳性药对照和/或安慰剂对照，确证评价其绝对有效性和相对有效性。

3 诊断标准

手足口病的诊断标准及临床分类，在《手足口病诊疗指南》，赵辨主编的《临床皮肤病学》第3版等著作中均有基本相同的记载。临床研究中，有关手足口病的诊断和临床分类，建议采用卫生部2010年修订的《手足口病诊疗指南》[1-3]。

4 中医诊断与辨证

中医证候的选择应符合方证合一、权威公认的原则。目前，卫生部印发《手足口病诊疗指南（2010年版）》中新增了中医治疗部分，分为5个证型，包括肺脾湿热证、湿热郁蒸证、毒热动风证、心阳式微肺气欲脱证、气阴不足余邪未尽证，并加入了中医外治法[2]。国家级规划教材《中医儿科学》也有明确的诊断标准和辨证标准可选用。此外，适应证候也可以分局临床经验、药物及其适应证的特点自行制定，但应提供科学性、合理性依据，并有临床可操作性[4]。

5 受试者的选择和退出

5.1 纳入标准 根据试验目的、处方特点及临床实验结果选择合适的纳入病例标准，包括疾病的分类诊断、中医证候。病例选择应符合伦理学要求。一般应选普通型为入组病例。入选患者年龄段应符合手足口病的好发年龄范围，一般为1～7岁，同时考虑临床可操作性。

5.2 排除标准 需根据药物的特点、适应证及其鉴别诊断情况，考虑有效性、安全性、依从性及伦理学等因素合理制定。首先应排除重型病例。其次，应排除与手足口病相近的发疹性疾病，如水痘、不典型麻疹、幼儿急疹、带状疱疹以及风疹等。丘疹性荨麻疹也应重点提示排除。

5.3 退出标准 安慰剂对照，应制定控制性脱落标

准。可将病情加重至重型作为控制性脱落标准。

6 对照药品的选择

根据临床试验目的、药物作用特点，可选择安慰剂或阳性药对照。手足口病主要为病毒感染所致，多为自限性病程，在保护受试者安全的前提下，可以选择安慰剂对照，如有公认安全有效、同类可比的药物，也可设计阳性药对照，或安慰剂和阳性药双对照。阳性对照药应具备相应的条件，可在国家标准所收载的同类病证药物中择优选用，最好是经过随机双盲、安慰剂对照试验证实为安全、有效的药物。

对于以抗病毒、即时解热为主者，可选用抗病毒药如更昔洛韦、利巴韦林静滴、盐酸伐昔洛韦分散片等，作为阳性对照[5-9]。

7 疗程和观察时点设计

应根据试验目的、观测需要和试验药物（包括对照药）的作用特点等，合理设定疗程。参考中西医治疗文献，其疗程一般在3～7 d[10-14]，为评价疗效需要，考虑临床可操作性，治疗观察期可每1～3日设一个观察时点。

8 有效性评价

8.1 评价指标 手足口病为自限性疾病，其主要疗效评价指标，目前多主张采用热程或完全退热时间，同时也要重点评价皮疹/疱疹开始消退时间（无新疹出现所需的时间），皮疹/疱疹完全消退时间、口腔黏膜疱疹/溃疡完全消退时间、各项症状的治疗消失率，以及对疾病和证候的综合疗效。

8.2 疗效评价标准 对于中医证候疗效评价，一般根据课题组讨论确定的《症状体征分级量化标准》，按尼莫地平法分级，分为痊愈（减少率≥95%）、显效（减少率≥70%）、有效（减少率≥30%）、无效（减少率＜30%）。

9 安全性指标

除一般体检项目、血、尿、便常规和肝、肾功能等安全性指标外，还应根据处方特点、临床前毒理试验结果、适应症特点等选择具有针对性的安全性评价指标。应注意观察不良反应或未预料到的毒副作用，并追踪观察。重点分析实验室理化检查指标及临床不良事件，特别是严重的不良事件和其他重要的不良事件。分析时比较试验组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。选择阳性对照药时要注意其安全性问题，如利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，但有白细胞减少、骨髓抑制等不良反应，其对病毒腺苷激酶依赖性太强，且易产生耐药，使其临床疗效受到限制[15-16]。使用时应注意。

10 合并用药

根据目标适应症和临床试验设计特点，可以规定，试验期间不能使用糖皮质激素治疗，不能给予与本试验用药功效相似的药物治疗，原则上不给予抗病毒治疗和干扰素治疗。对于合并其他病症需要用药者，合并使用的药物必须记录。根据实际情况，如年幼儿口腔疱疹破溃后形成小溃疡，疼痛较剧，年长表现烦躁、哭闹、流涎、拒食，可适当予镇静药物，但应注意评价合并用药对试验药物疗效和安全性的影响。

11 试验的质量控制

应遵循临床试验管理规范（GCP）的有关规定，严格把握试验质量。临床试验质量的好坏与研究者临床操作与受试者的依从性皆有关系。对参加临床试验的研究者应进行资格审查，对研究人员进行临床试验开始前培训，经一致性检验合格后，方可进入临床试验。对于手足口病，应当重点做好以下几点：1）对皮疹及其周围皮肤应注意消毒，保持干燥、清洁。2）应保持口腔清洁，预防细菌继发感染。餐后应用温水漱口。3）应进食高蛋白、高维生素、营养丰富、刺激性小、易消化的流质或半流质饮食，保持营养均衡。吃饭要定时定量，少吃或不吃零食。对于因拒食、厌食而造成脱水、酸中毒的患儿，要及时补液，纠正酸碱失衡。

[1]中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南[S].北京：人民卫生出版社，2010.

[2]覃耀真，王力宁，李鸿敏，等.中医分型辨治小儿手足口病50例[J].广西中医药，2009，32（3）：17-18.

[3]赵 辨.临床皮肤病学[M].第3版.南京：江苏科学技术出版社，2001：278.

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Key technical elements in clinical research of new Chinese medicine for children with hand-foot-mouth disease

ZHAO Jing1,HU Si-yuan2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China；2.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditaional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

Through literature search，the author has put forward some ideas on the clinical research of new traditional Chinese medicine in the treatment for children with hand-foot-mouth disease,including the test purpose and design,diagnosis and differentiation of TCM,the choice and exclusion of subjects,choice of control drugs,test process,effectiveness evaluation,safety indicators,combined therapy and quality control of test.

new traditional Chinese medicine;children with hand-foot-mouth disease;skill element

R512.5

：A

：1672-1519（2014）03-0142-03

2013-05-06）

（本文编辑：张震之，马晓辉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.03.05

国家科技重大专项十二五“重大新药创制”课题（2011ZX09302）。

赵 晶（1988-），女，硕士，主要从事中医儿科学临床研究。

胡思源，E-mail:husiyuan1963@sina.com。