激素治疗梅尼埃病给药途径的研究进展

刘慧 综述 邢巍巍 审校

1 辽宁医学院附属第一医院耳鼻咽喉－头颈外科耳科病区（锦州121000）

梅尼埃病（Menière＇s disease，MD）是以反复发作性眩晕、波动性感音神经性听力下降、耳鸣及耳胀满感为特征的一种特发性内耳疾病［1］。梅尼埃病的基本病理改变为内耳膜迷路积水［2］，而引起积水的病因迄今为止尚未明确［3］。梅尼埃病的治疗尚无有效措施，以对症治疗为主。应用激素是目前梅尼埃病保守治疗的重要措施之一，已有许多应用激素治疗梅尼埃病成功的病例报告，但也有文献提出激素治疗梅尼埃病无明显作用［4］。目前临床应用的激素主要为地塞米松、强的松及甲泼尼松龙等肾上腺糖皮质激素［5］，此类激素通过存在于内耳的糖皮质激素受体而发挥作用，其作用机制尚不完全清楚，可能包括抑制异常的免疫反应、抑制炎症介质的释放及局部炎性反应，作用于内耳水通道及离子通道而调节水平衡，参与抗氧化作用，保护神经，抑制细胞凋亡，增加耳蜗血流量，减少膜迷路积水［5～7］。在过去几十年间无论是基础还是临床研究领域，关于激素治疗梅尼埃病的给药途径研究有了相当大的飞跃，在全身给药的基础上探索了各种给药途径［8～11］，现就梅尼埃病激素治疗的给药途径及各自的优缺点进行综述。

1 全身给药

全身给药包括口服、静脉和肌肉注射给药。相关研究显示，口服激素可较好地控制梅尼埃病患者的眩晕症状，最常用强的松，剂量是1mg／kg，最多不超过60mg／d，可以用10～14天，2周内缓慢逐渐减量［12］。静脉或肌肉注射激素对MD急性发作的控制效果较好［11］，临床上常注射地塞米松（5mg／ml）、甲强龙（125mg／ml），地塞米松成人常用剂量为10mg／d，疗程为7天［12］。对患者来说，口服给药方便，利于实施；而静脉或肌肉给药起效快，创伤较小，适用于无激素应用禁忌症的患者［7，13，14］。

与局部用药相比，全身用药生物利用率较低，要求高剂量用药，与此同时相应的药物副作用也增加，例如胃肠道反应、血糖及血压升高等，增加了患者治疗中的风险及痛苦；且长期应用激素可引起高血糖、高血压、低血钾、消化性溃疡、骨质疏松症、免疫抑制及肾上腺功能受抑制，甚至还可能导致严重的器官功能损伤，危及生命；同时，每种药物进入人体后，受一系列药代动力学因素的作用，影响了该药物在内耳中的药物浓度。

2 局部给药

2.1 鼓室内给药 随着梅尼埃病人群日益增加，经鼓室内给予类固醇激素治疗该病越来越受到重视，现已成为治疗梅尼埃病的经典给药途径［14，15］。该方法优于全身给药，同时可避免全身用药的不良反应。鼓室内灌注激素治疗梅尼埃病较全身给药有许多优点［16］，如：药物可以避开血－迷路屏障直接进入内耳，达到局部较高的药物浓度，而仅很少量的药物扩散至血液等，适用于有全身应用激素禁忌症的患者，且该方法操作也相对简单且患者耐受较好。

许多学者对鼓室内应用激素治疗梅尼埃病进行了相关研究［17～19］，证实了鼓室内注入激素控制梅尼埃病的眩晕发作效果较安慰剂好。目前，类固醇激素鼓室内给药治疗梅尼埃病主要有以下几种方法。

2.1.1 鼓膜穿刺或鼓膜切开注药 该给药途径是最简单、最常用的鼓室内给药方法，可直接将药物注入中耳，可用注射针直接刺穿鼓膜注药，也可经带有或不带有鼓膜通气管的鼓膜切开处注药。药物可选用地塞米松，0.3～0.5ml，5min内缓慢注入，使药物充满中耳腔。这种方式给药快，便于临床操作，现已得到广泛应用。鼓膜通气管的植入手术风险很小，但通气管存在时可增加中耳感染风险［20］。

2.1.2 Silverstein微芯片 Silverstein微芯片是由聚醋酸乙烯组成的1mm×9mm的芯片［21］，通过鼓膜切开术植入的通气管放入微芯片，使其覆盖于圆窗膜；通过微芯片可准确的将药物持续向圆窗输送，用于治疗梅尼埃病［22］；使用微芯片时存在的副作用可能包括：遗留鼓膜穿孔［23］，外耳及中耳感染，中耳组织的潜在增生如纤维增生或上皮增生继而继发胆脂瘤。

2.1.3 微导管植入 将药物持续注入至圆窗膜的另一替代方法是微导管的植入，植入方法是，将微导管穿过外耳道后壁，埋于外耳道，在鼓环处开通一隧道，被放置于圆窗龛；该方法的优点是给药准确，缺点是可能出现微管的脱出、堵塞、中耳内组织的增生、遗留鼓膜穿孔等［24］。

2.1.4 水凝胶的使用 水凝胶是向内耳输送稳定药物浓度的一种载体，其本质是一种可溶解的基质［25，26］，大小约2mm ×3mm，向其注射0.2～0.3 ml的药物使之饱和，这样在灌注入中耳前水凝胶已与药物混合，且使用时较为方便。首次操作由医师完成，以后只需患者自己定时滴药即可。使用水凝胶存在的缺点：为了给药至内耳，必须要求圆窗上的直接精确定位［27］；如果中耳内充满了水凝胶，可能出现一过性的传导性聋；水凝胶释放药物的速度相对较快，可能对慢性症状的治疗不能达到理想效果。水凝胶作为药物载体，临床上用于治疗梅尼埃病尚需进一步研究。

2.1.5 纳米粒子 纳米粒子是另一经鼓室给药至内耳的方法。纳米粒子是直径小于1 000nm的粒子，应用于内耳的代表性粒子直径在200nm左右。纳米粒子产生于聚合醋酸／羟基乙酸（PLGA），该聚合物来自于一种可生物降解的微粒，该微粒可应用于住院患者常规治疗，且能持续释放药物［28］。给药方法为通过手术方法制作外耳道皮肤鼓瓣，将包含药物的聚合物注入中耳腔内。该技术仍处于研究的早期阶段，在人类用于治疗前还需做大量研究工作，包括其生物适应性、药物释放率及生物安全性问题等。

2.1.6 咽鼓管给药 咽鼓管插管后可将药液直接送至中耳，比喷剂效果好［29］；该操作需纤维光导做指引，通过鼻腔到达咽鼓管口［30］。因该操作为有创操作，且经鼻腔内窥镜检查需麻醉，需熟练的技术，所以此途径未得到广泛应用。

近几年，虽然经鼓室给药是研究的热点，且取得较大进步，但是也存在着一些问题：圆窗膜是药物从中耳进入内耳的主要通道，但圆窗膜局部常存在解剖变异，从而影响药物的吸收；药物经咽鼓管流失使得经中耳进入内耳的药物量变异较大；生理学及药代动力学方面也有值得考虑的潜在问题，与内耳药代动力学有关的因素包括圆窗膜的运输速率、药物在内耳的分布和药物从内耳的清除等 。上述因素都影响着鼓室内给药治疗梅尼埃病的疗效，而且鼓室内类固醇激素的大规模临床应用，尚需要进一步的研究和总结。

2.2 直接内耳给药 直接内耳给药技术是通过将给药管等植入物嵌于圆窗或耳蜗骨迷路，使药液通过给药管直接进入外淋巴液，包括以下几种给药方法。

2.2.1 通过耳蜗植入直接给药至内耳 人工耳蜗植入术的推广促使了内耳给药的实现，经过改良人工耳蜗植入技术，使其植入物能直接输送药物至内耳［32，33］。现阶段通过耳蜗植入直接给药至内耳技术仍存在不足之处，如：感染的风险较高，植入物的性能较差，操作难度大等，因此不能广泛应用于临床。

2.2.2 通过渗透泵输送药物 1993年，Brown等［34］通过实验对渗透泵输送药物进行了初步探讨；近几年研究者们又进一步对输送药物的渗透泵进行了改良，使得输送相同剂量药物所需的输送时间延长。通过渗透泵输送药物的不足之处在于不能调整输送药物的剂量及间隔时间、不能随时开始及停止，输送药物及持续输送药物的时间有限，如果需持续输送几周或几个月的药物，还需再次手术重新安放药物［35］。

2.2.3 通过往返输注系统输送药物 随着对微系统及微流体动力学的研究，研究者们发展了另一种内耳给药方式，即通过往返输注系统输送药物［36～38］。该方法给药期间外淋巴体积不受给药的影响，可达到精确地流量及排泄体积，可重新编辑程序改变给药的剂量及速度。通过该装置将浓缩药物精确地添加至循环流动的外淋巴液中，成功完成对外淋巴体积的零影响；通过往返输注系统，外淋巴及药物的混合物以脉冲的形式被快速输送至耳蜗，随后剩余部分再缓慢的返回装置中。一旦进入耳蜗，浓缩的药物就可扩散入周围外淋巴液中，完成此次输送。该给药方法可使药物充满整个内耳，达到较好的治疗效果，一旦目的达到或不再需要该药物时可将多余的药物重吸收回储存器。

直接内耳给药方式的优点是定位性好，便于药物直接经内耳吸收。最主要的缺点是需要暴露耳蜗，风险高，损伤大，术后可能出现顽固性外淋巴瘘等并发症［39］。目前只在全麻人工耳蜗植入术中有过尝试［40］，其应用于临床，还需经过大量实验及临床研究。

3 耳后给药

由于上述给药方式存在着诸多缺点和不足，耳科学者们一直在努力寻找更为理想的给药方式 。

2009年，静媛媛等［42］通过实验首次比较了耳后给药与臀部肌注给药两种方式下药物在乙状窦血与体循环血液中的药代动力学特征，提示耳后给药在保持局部血液中高血药浓度的同时，降低了大量应用糖皮质激素所引起全身副作用的可能性。2012年，李晶兢等［41］利用7.0T磁共振成像观察耳后给药药物进入内耳情况，发现耳后注射激素后，耳蜗内激素浓度约2.5小时达到峰值，高于全身应用激素，24小时后基本代谢消失；与全身给药相比，内耳中激素达峰浓度时间更早，峰浓度更高，维持时间更长［41，43］；认为激素可能经耳后静脉到达乙状窦后扩散到内淋巴囊，在膜迷路积水时激素更容易伴随内淋巴囊返流至内耳，而达到有效治疗浓度。有报道耳后注射激素治疗低频感音神经性聋取得了良好疗效［44］，由于低频感音神经性聋目前多认为是由于膜迷路积水所致，所以耳后注射激素可能减轻膜迷路积水，从而改善听力下降、眩晕等症状。

耳后给药时药物进入内耳的途径目前还不十分清楚，可能有以下几种途径：①循环途径。这可能是最主要的途径，药物经耳后注射后，可以通过耳后毛细血管、毛细淋巴管吸收入血，其吸收速度比静脉给药后药物直接入血液速度更慢。②渗透途径。中耳、内耳与耳后解剖位置紧密，之间存在血管、淋巴管、神经、骨缝、膜性分隔等天然缝隙，可能帮助耳后药物分子进入内耳，这一机制也许有助于解释耳后给药引起的内耳药代动力学变化。③脑脊液途径。这条途径的可能性较小，完整的血－脑屏障会阻碍药物进入脑脊液［41］。

综上所述，经全身和鼓室应用类固醇激素是治疗梅尼埃病的常用给药途径，但由于存在种种弊端，有待于探寻更合适的给药途径；耳后给药是近年探索的一种治疗内耳疾病的新的给药途径，其安全、微创、操作简单、不损伤中耳、受血－迷路屏障的干扰小，但其作用途径及机制还有待进一步研究，可望为临床治疗内耳疾病提供一种新的有效的给药方式。

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