改良型被动直腿抬高试验对出血性休克稳定期患者液体反应性的预测价值

赵红艳,刘 阳,于 鑫,李国峰

消化道出血导致的出血性休克是消化内科、重症医学科的常见危重病，早期常需要进行大量输血、应用血管活性药物等治疗[1-2]，但是当患者血流动力学基本稳定后(如血压基本正常，血管活性药物的使用显著减少)，如何实施液体复苏治疗常常决定患者的预后。此时，如果过度限制液体进入量将出现组织灌注不足、肾衰竭等并发症；但如果液体进入量过度那么可能会发生心血管并发症、脑水肿、腹腔室间隔综合征、肺水肿、肾功能不全、呼吸功能不全、机械通气障碍，延长患者住院时间，甚至增加病死率。因此，给予患者充分但不过度的液体支持，不仅关系到患者的预后，而且是临床医生面临的巨大挑战[3-4]。虽然目前认为标准的被动抬腿试验(passive leg raising，PLR)可以较准确的预测患者的液体反应性，但是该试验依赖每搏输出量(SV)的测量，这在很多单位是无法开展的。因此本研究将探讨具有临床可操作性的、微创的血流动力学监测方法改良型被动抬腿试验(PLRm)，评价PLRm对出血性休克患者液体治疗反应性的预测能力，为日后应用PLRm指导临床液体治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年5月—2013年5月中国人民武装警察部队后勤学院附属医院收入消化科后转入重症医学科的出血性休克稳定期患者30例，其中男23例，女7例，年龄(62.0±17.2)岁。纳入标准：(1)经过初步治疗后患者血流动力学指标稳定〔包括在少量升压药物(多巴胺<10 μg·kg-1·min-1或者相当用量)维持下平均动脉压(MAP)>60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕；(2) 无需输血〔血红蛋白(Hb)水平稳定在80 g/L以上〕[1]；(3) 无心血管、肾脏、呼吸系统并发症；(4)无机械通气适应证，且未进行机械通气治疗；(5)患者或家属知晓病情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 血流动力学检测方法及指标 (1)采用Philips IntelliVue MP60心电监护仪持续监测患者生命体征；(2)经颈内静脉穿刺置入双腔中心静脉导管(美国Arrow公司)监测中心静脉压(CVP)。(3) 经股动脉置入PiCCO导管(PV2014L13，德国Pulsion Medical Systems公司)，导管连接到带PiCCO模块的Philips IntelliVue MP60心电监护仪上；当冰盐水从中心静脉导管注射后，股动脉内带有热敏头的导管可感受温度变化，并且描计温度随时间变化的曲线；根据Stewart-Hamilton 原理通过热稀释曲线可以计算心输出量(CO)，因此PiCCO又称为经肺热稀释技术。(4)经肺热稀释法的操作：连续3～5次从颈内静脉快速(5 s内)注射15 ml的冰盐水，机器计算3～5次测量的均值作为最终结果[2]，记录检测指标包括心率(HR)、MAP、心脏指数(CI)、CO、SV、外周血管阻力(SVR)。

1.2.2 液体负荷试验方法及指标 液体负荷试验(决定是否该对患者进行液体治疗)是目前判断液体反应性的“金标准”，方法为：在30 min内给予患者经中心静脉输入胶体液500 ml(6%羟乙基淀粉，费森尤斯公司)，液体负荷期间除胃肠营养液、镇静药物、血管活性药物及正性肌力药物外，不额外增加其他液体。如果患者出现明显气急加重、肺部湿性啰音增多或心电图示心肌缺血加重，应立即终止液体负荷试验。液体负荷试验前后分别测量患者的SV,患者在液体负荷试验后SV的变化(△SV)≥15%定义为液体反应性阳性(作为液体反应性阳性组)，反之为液体反应性阴性(作为液体反应性阴性组)。△SV的计算方法如下：△SV=〔液体负荷试验后的SV(SV负荷后)-液体负荷试验前的SV(SV负荷前)〕/SV负荷前×100%。

1.2.3 PLRm PLRm分为4个步骤(见图1)：(1) 步骤一，PLR前，维持患者于体位一(即将患者上身置于45°半卧位，双下肢水平的位置，保持2 min)，记录患者的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、MAP、HR、CVP；(2) 步骤二，将患者置于体位二(即在患者双下肢抬高到45°时，将患者上身置于完全平躺位，保持2 min)，再次记录患者的SBP、DBP、MAP、HR、CVP；计算△HR=(步骤二的HR-步骤一时的HR)/步骤一时的HR×100%，△SBP=(步骤二的SBP-步骤一时的SBP)/步骤一时的SBP×100%，△MAP=(步骤二的MAP-步骤一时的MAP)/步骤一时的MAP×100%；(3)步骤三，PLR试验结束后，进行液体负荷试验前，患者体位恢复到半卧位(同体位一)，保持10 min，去除PLR对于后续试验的影响，使用PiCCO装置测量并记录患者的SV(SV负荷前)；(4)步骤四，继续维持体位一，对患者实施液体负荷试验，负荷试验结束后再次使用PiCCO装置测量并记录患者的SV(SV负荷后)。

图1 PLR的基本流程

1.2.4 PLRm阳性标准 依据PLR阳性判断的金标准〔PLR后SV(或者CO)较PLR前增加超过一定阈值(一般认为是10%)〕，由公式推导PLRm阳性判定标准如下：

(2)公式二 PLR前SV可以记为SVPLR前

(3)公式三 PLR后SV可以记为SVPLR后

(4)公式四 PLR阳性金标准公式

SVPLR后/SVPLR前-1≥0.1

(5)公式五 按照PLR阳性金标准公式，如果PLR前后患者的SVR不变，将公式二和公式三带入公式四推导出PLRm阳性判定标准公式,即如果PLR后患者的(MAP-CVP)/HR较PLR前增长≥一定阈值可认定PLRm阳性

2 结果

2.1 液体反应性阳性组和液体反应性阴性组临床资料和血流动力学指标的比较 经液体负荷试验后，液体反应性阳性组17例，液体反应性阴性组13例。两组的性别构成、年龄、体质指数、多巴胺用量、HR、DBP、MAP、CVP、Hb比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。液体反应性阳性组的SBP低于液体反应性阴性组，而PLRm阳性标准高于液体反应性阴性组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 步骤一时的血流动力学指标及PLRm阳性标准与△SV的相关性分析 PLRm阳性标准与△SV呈正相关(r=0.673,P<0.05)；患者在步骤一时的SBP与△SV呈负相关(r=-0.450,P=0.013)；而患者在步骤一时的DBP、MAP、HR及CVP均与△SV无直线相关(r=-0.063、-0.292、0.343、0.061,P>0.05，见图2)。

2.3 PLRm阳性标准对患者液体反应性的预测价值 PLRm阳性标准预测液体反应性的AUC 为(0.96±0.03)时，约登指数最大为0.805，PLRm阳性标准预测为≥8.7%，95%CI为(0.82，1.00),与AUC=0.5比较，差异有统计学意义(P<0.05)。步骤一时的SBP和HR的AUC与AUC=0.5比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而步骤一时DBP、MAP、CVP的AUC与AUC=0.5比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。以步骤二与步骤一各指标的变化(△SBP、△DBP、△MAP、△HR、△CVP)来预测患者液体反应性，只有△SBP和△HR的AUC与AUC=0.5比较，差异有统计学意义(P<0.05)。PLRm阳性标准的AUC与SBP、HR、△SBP和△HR的AUC比较，差异有统计学意义(Z=2.24、2.70、2.31、1.99，P<0.05)；约登指数最大为0.457、0.416、0.398、0.647，所对应的临界值分别为SBP≤122 mm Hg、HR≥96次/min、△SBP>1.5%和△HR≤-9.28%。以PLRm≥8.7%为阳性标准值，预测液体反应性的灵敏度为88.2%(15/17)，特异度为92.3%(12/13)，PPV为93.8%(15/16)，NPV为85.7%(12/14)，DA为90.0%(27/30)。SBP≤122 mm Hg、HR≥96次/min、△SBP>1.5%和△HR≤-9.28%为临界值，预测液体反应性的DA分别为73.3%(22/30)、70.0%(21/30)、70.0%(21/30)和80.0%(24/30，见表3)。

表1 液体反应性阳性组和液体反应性阴性组临床资料和血流动力学指标的比较

注：*为χ2值；HR=心率，SBP=收缩压，DBP=舒张压，MAP=平均动脉压，CVP=中心静脉压，Hb=血红蛋白，PLRm=改良型被动抬腿试验

图2 步骤一时的血流动力学指标及PLRm阳性标准与△SV的相关性分析散点图

表2 血流动力学指标预测液体反应性的AUC比较

Table2 Comparison of liquid reactive AUC prediction indexes of hemodynamics

指标AUC95%CIZ值*P值PLRm阳性标准0.96±0.03(0.82,1.00)1.500.00SBP0.74±0.09△(0.55,0.88)2.550.01DBP0.53±0.11(0.34,0.71)0.270.79MAP0.64±0.10(0.44,0.80)1.330.18HR0.70±0.10△(0.50,0.85)1.990.05CVP0.55±0.12(0.36,0.74)0.450.65△MAP0.69±0.10(0.49,0.84)1.910.06△SBP0.78±0.09△(0.59,0.91)3.320.00△DBP0.58±0.11(0.38,0.76)0.700.48△HR0.76±0.10△(0.57,0.89)2.710.01△CVP0.63±0.11(0.44,0.79)1.240.22

注：*为与AUC=0.5比较的Z值；与PLRm阳性标准的AUC比较，△P<0.05

表3 PLRm阳性标准、SBP、HR、△SBP、△HR对患者液体反应性的预测价值

Table3 The value of PLRm,SBP,HR positive standard,△SBP,△HR to predict fluid responsiveness

金标准阳性 阴性合计PLRm≥8.7%阳性15116阴性21214合计171330SBP≤122mmHg阳性13417阴性4913合计171330HR≥96次/min阳性11314阴性61016合计171330△SBP>1.5%阳性12416阴性5914合计171330△HR≤-9.28%阳性11011阴性61319合计171330

3 讨论

Lacas学者把休克分为3期：(1)第1期为活动性出血期，指从出血开始到完全止血的阶段；(2)第2期为强制性血管外扣留期，此期全身毛细血管通透性增高，大量血管内液进入组织间，出现全身水肿；(3)第3期为血管再充盈期，大量组织间液回吸收入血管内。基于对休克机制的再认识，临床医生面临着新的问题：即当失血性休克患者的病情初步稳定，出血基本停止时，是否还应该对患者实施先前的“侵略性液体复苏方案”？液体不足或负荷过度同样危险，过度的液体治疗可导致肺水肿，而液体不足常导致医源性休克、多脏器功能衰竭等严重并发症。近年来研究显示，危重病患者中只有50%的患者会对液体治疗有反应，在液体复苏中受益[5-6]。因此，如何判断患者的液体反应性，如何确定患者的复苏终点，确保那些将从液体治疗中受益的患者得到充分但不过量的液体复苏是临床医生面临的一项挑战。

本研究的目的是对于稳定期的失血性休克患者，找到一个临床常用指标，准确预测哪些患者需要液体复苏、何时需要终止液体复苏。通常临床医生判断患者是否需要液体复苏的金标准是液体反应性，即当给予患者液体后是否会引起患者SV或者CO的增加。如果给予液体负荷后患者的SV或CO显著升高，则给予液体就是有益的，反之则是有害的。液体反应性的判定标准是，在30 min内给予患者液体负荷试验(250～500 ml的胶体液或者500～1000 ml的晶体液)，如果SV或者CO增加大于15%则为液体反应性阳性；反之则为阴性[5-7]。这一金标准虽然能准确预测液体反应性，但其需要有创监护，难以在临床中推广，而且液体负荷试验本身也有风险，尤其是对于老年患者或者心功能不全的患者。因此，需要在实施液体负荷试验前就对患者的液体反应性进行可靠、准确的预测，这也是目前国内外学者研究的重点所在。

单靠简单的临床指标，如HR、血压来预测液体反应性的DA较低。本研究显示，MAP、DBP预测液体反应性，与随机预测结果无差别；虽然使用HR、SBP来预测液体反应性的AUC分别为(0.70±0.10)和(0.74±0.09)，但是以HR≥96次/min为判断液体反应性阳性标准时，PPV为78.5%，NPV为62.5%，这就意味着如果以HR≥96次/min作为实施液体复苏的标准，以HR<96次/min作为停止复苏的标准，则有近22%(100%-PPV)的患者复苏过度，而近40%(100%-NPV)的患者复苏不足。这与Porter等[8]研究结果一致，即认为当使用血压和尿量作为惟一的液体补充指标时超过85%的患者复苏不足。虽然传统上临床医生使用CVP判断患者的液体反应性，但是近年来越来越多的高质量研究表明其作为压力指标，不能较好地反映前负荷的变化，更无法预测患者的液体反应性，无法判断哪些患者会从液体治疗中受益[9]。本研究还发现，PLRm阳性标准与△SV呈正相关，患者在步骤一时的SBP与△SV呈负相关，而患者在步骤一时的DBP、MAP、HR及CVP均与△SV无直线相关。Marik等[6]对43篇文献进行了荟萃分析，表明CVP在重症医学患者中预测液体反应性的AUC为0.56 〔95%CI为(0.52，0.60)〕，并且CVP与△SV无直线相关，提示使用CVP预测液体反应性无循证学依据，本研究结果与之基本一致。

近年来越来越多的学者认为，使用PLR对有自主呼吸、无机械通气障碍的患者进行液体反应性的预测DA较高。有研究显示，PLR过程的确可导致肺动脉楔嵌压(PAOP)和左心室射血时间的增加，表明PLR所导致的血液转移(从下肢到胸腔内)足以增加心脏的前负荷，因此用其替代液体负荷试验有充分的理论依据[10]。PLR预测患者液体反应性的准确性较高，且在一系列研究中得到了证实[10-11]。通过对消化道出血导致的出血性休克患者的液体反应性进行研究，常规指标包括血压、HR、CVP以及PLR后的△HR、△MAP、△CVP,对于液体反应性的预测均不理想，不能依据这些指标作为临床是否进行液体治疗的依据。而本研究PLR后(MAP-CVP)/HR的变化率(PLRm)对于患者的液体反应性有较高的预测能力，DA较高，以PLRm≥8.7%为界值点，预测液体反应性的敏感度为88.2%，特异度为92.3%，PPV为93.8%，NPV为85.7%，DA为90.0%(27/30)。为了系统分析PLR在液体反应性预测中的准确性，Cavallaro等[12]对9篇临床研究(包含353例患者)进行了荟萃分析，结果表明，可使用PLR后CO的变化(PLR-△CO)作为预测液体反应性的指标，PLR-△CO的AUC为0.95，95%CI为(0.92，0.97)；结果还显示，PLR-△CO 与液体负荷后CO的增加呈正相关，相关系数为0.81，本研究结果与之类似。

值得注意的是，PLR后引发的最大血流动力学变化常发生在下肢抬高后的1 min内，因此找到一种能够实时监测CO或者SV的方法显得格外重要。通过PiCCO可获得较为准确的血流动力学参数(SV或者CO),但其存在创伤大、风险高及临床不易推广的特点，限制了PLR在液体治疗中的指导作用。国外学者曾尝试使用无创指标代替PLR后的CO变化，研究较多并且最有临床推广意义的是PLR后动脉血压的变化，关于使用PLR后血压的变化预测液体反应性的准确性，研究结果不一致。Lakhal等[13]研究表明，在PLR有效实施(PLR后CVP升高大于2 mm Hg)的患者中,PLR后收缩压变化大于9%预测液体反应性的AUC为0.94 〔95%CI为(0.85，0.98)〕。而Monnet等[14]研究结果与之相悖，PLR后血压的变化预测液体反应性的AUC与AUC=0.5相比无统计学差异，本研究结果与之基本一致；PLR后MAP的变化预测液体反应性的AUC为(0.64±0.10)，与AUC=0.5相比无统计学差异，表明PLR后MAP的变化在预测液体反应性方面无临床意义，而最近的一项荟萃分析[12]也支持了以上结论。使用PLR后血压的变化预测液体反应性的准确性较低，原因在于，如果使用MAP的变化代替SV的变化，则忽视了PLR前后CVP和HR的变化，因此使用PLR后血压的变化预测液体反应性的准确性较低也不难解释。

本研究首次对PLR进行了改良，使用改良型标准(PLRm)替代SV的变化(△SV)对PLR进行判定。既然PLR后SV的变化(PLR-△SV)是判断PLR的可靠指标，那么使用PLRm判断PLR的结果综合考虑到了PLR前后MAP、CVP以及HR的变化，弥补了单纯使用MAP的变化判断PLR结果的不足，理论上具有可行性。虽然要想完全使用PLRm替代PLR-△SV需要一个前提条件(PLR前后外周血管阻力SVR不变)，但是本研究结果表明，使用PLRm预测液体反应性的AUC为(0.96±0.03),这与既往研究中PLR-△SV或者PLR-△CO的AUC基本相似[12,15]。

应当看到，本研究主要集中于稳定型消化道出血的患者，属出血性休克类型，与其他类型的休克存在着较大的病理生理学差异[16-17]，尤其是在重症医学科常见的脓毒性休克、创伤性休克、心源性休克，其临床表现、外周血管变化、液体反应性的临床类型与本研究中的出血性休克都有着较大的差别；另外本研究结论成立有一个基本的理论前提：即PLR前后SVR不变或者变化不大，这一前提在脓毒性休克以及心源性休克的患者是否成立，还需要进一步的研究。

总之，在稳定型出血性休克的患者，PLR后(MAP-CVP)/HR的变化率(PLRm)对于液体反应性具有较好的预测能力。而且PLRm指标较SV简便易得，因此在没有PiCCO及超声监测技术的单位，PLRm可以作为一种简便、经济、较为可靠的指标来指导患者的液体治疗，应用其判断患者的液体反应性阳性与否，然后根据预测结果决定是否进行液体治疗，是可行的临床治疗策略。但本研究存在一定局限性：(1)本研究为单中心研究，PLRm是否可以替代PLR-△SV预测液体反应性，还需要多中心、大样本的研究；(2) PLR前后SVR是否变化、变化程度如何，是否会影响PLRm对于液体反应性的判断，以及多大程度上会影响PLRm判断液体反应性的准确性还需要进一步深入的研究。

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