尼可地尔在慢性缺氧诱导右心室肥厚及心房纤颤中的作用研究

朱元州,卢思稼,田 莉,胡量子

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的呼吸系统疾病，慢性缺氧可导致肺小血管痉挛、收缩，进而引起肺动脉高压，最终发生肺源性心脏病。在这类疾病患者的病程中往往伴有心房纤颤的发生，但关于心房纤颤的起因仍存在争议[1-2]。有研究表明，在心肌肥厚时，不仅心脏物理结构出现改变，还会出现电重构，从而导致各种心律失常[3]。尼可地尔对缺血缺氧损伤的心肌有保护作用，可以稳定细胞膜，预防和/或减轻心律失常发生[4-5]。本研究旨在通过观察慢性缺氧状态下，给予钾离子通道开放剂(尼可地尔)后各实验组右心室肥厚及心房纤颤的发生情况，分析尼可地尔在慢性缺氧诱导右心室肥厚及心房纤颤中的作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物 预备120只健康SD大鼠(雌雄不限，250～300 g)，由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供，并采用随机数字表法将其分为Ⅰ～Ⅵ共6组进行干预处理，每组20只。Ⅰ组为空白对照组，Ⅱ组为尼可地尔组，Ⅲ组为慢性缺氧组，Ⅳ组为慢性缺氧+尼可地尔组，Ⅴ组为慢性缺氧+尼可地尔+心房纤颤药物组，Ⅵ组为慢性缺氧+心房纤颤药物组。

1.2 处理方法 Ⅰ组不给予任何药物干预，也不进行缺氧处理，仅给予相同饮食及饮水；Ⅲ ～Ⅵ组每天均在低氧舱〔氧浓度为(10.0±0.5)%〕中予以缺氧8 h处理，连续10 d；Ⅳ组和Ⅴ组在每次缺氧处理前30 min经大鼠尾静脉注射尼可地尔0.8 mg/kg(2 mg/支)，Ⅱ组同时也给予相同的尼可地尔处理；Ⅴ组和Ⅵ组均在第6天开始使用氯化钙10 mg/ml和乙酰胆碱66 μg/ml混合液，连续使用4 d[6]。

1.3 观察指标 最后一次给药后，使用心电图机(6511型，上海光电医用电子仪器有限公司)记录Ⅱ导联上Ⅴ组和Ⅵ组大鼠发生心房纤颤持续时间；记录完心电图后以颈椎脱臼法处死所有大鼠，取出心脏并分别测量右心室重量(RV)、左心室重量(LV)及室间隔重量(S)，计算所有大鼠的右心室肥厚指数(RVHI) =RV/(LV+ S)×100%。

2 结果

2.1 6组大鼠RVHI的比较 6组大鼠RVHI比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组大鼠RVHI分别与Ⅰ组和Ⅱ组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅰ组和Ⅱ组大鼠RVHI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组大鼠RVHI两两比较，差异亦无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 Ⅴ组和Ⅵ组大鼠心房纤颤持续时间比较 Ⅰ组和Ⅱ组未发生心房纤颤，Ⅲ、Ⅳ组有少部分大鼠发生心房纤颤，但发生时间和持续时间长短不一致。Ⅴ组和Ⅵ组大鼠经过慢性缺氧及心房纤颤药物诱导心律失常处理后，在实验进程第9天均出现心房纤颤(见图1)，Ⅰ组为正常心电图(见图2)；最后一次给药后，记录Ⅴ组大鼠心房纤颤持续时间为(18.63±1.70)s，短于Ⅵ组大鼠心房纤颤持续时间(20.18±2.10)s，差异有统计学意义(t=2.57，P<0.05)。

图1 Ⅴ组和Ⅵ组大鼠心房纤颤心电图Figure 1 Atrial fibrillation ECG of V and VI group rats

图2 Ⅰ组大鼠正常心电图Figure 2 Normal ECG of Ⅰgroup

表1 6组大鼠RVHI的比较Table 1 Comparison of RVHI among the six groups

注：RVHI=右心室肥厚指数；与Ⅰ组比较，*P<0.05；与Ⅱ组比较，△P<0.05

3 讨论

心房纤颤是一类由不同原因引起的疾病，关于心房纤颤的发病原因和持续时间存在许多争议。有研究表明，一些阵发性心房纤颤是由位于肺静脉内的心房肌自律性增高引起的[7]。同时有研究表明，自主神经系统介导了心房纤颤的发生，如使用受体阻滞剂进行支持治疗的心肌受体上调学说[8]。但也有研究表明，尼可地尔可通过影响转基因小鼠心室肌细胞的连接蛋白和钠离子通道，改善P、PQ、QRS间期来影响心肌细胞的心电活动和传导[9]；其还可通过抑制自发的Ca2+瞬间流出和Ca2+波来发挥作用[10]。临床实践中观察到大部分慢性阻塞性肺疾病患者尽管没有心脏病史，但在发病过程中或早或晚会出现心房纤颤，说明患者发生了心肌组织和/或电重构。慢性缺氧会造成右心肥大，心肌纤维增粗肿胀，心肌细胞内线粒体肿胀、糖原溶解，心肌能量代谢异常，导致膜电位不稳定和离子通道功能状态异常；并伴有不同程度的肌节溶解，心肌纤维灶性坏死或纤维化导致细胞电活动传导异常或形成折返通路[11]。基于以上理论基础和临床探索，本研究以尼可地尔药物作为干预方法，观察其在治疗慢性缺氧诱导心肌肥厚及心律失常中的作用。

尼可地尔作为钾离子通道开放剂，作用于线粒体、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)等保护心肌，对于缺氧受损并发心律失常的心肌组织也有保护作用。有研究表明，长期使用尼可地尔还有逆转心室重构的作用[12-15]。本研究结果显示，6组大鼠RVHI比较有明显差异，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ组RVHI分别高于Ⅰ组和Ⅱ组，但Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组间两两比较却无明显差异，且Ⅰ组与Ⅱ组比较也无明显差异。提示慢性缺氧可诱导右心室肥厚，但尼可地尔短期内逆转右心室肥厚的作用不明显。本研究还发现，Ⅴ组大鼠心房纤颤持续时间短于VI组大鼠。说明尼可地尔缩短了慢性缺氧诱导发生的心房纤颤持续时间，同时提示钾离子通道可能参与了心房纤颤的发生。而这些钾离子通道大多位于心肌细胞上，从侧面也部分支持了心房纤颤起因的肌源性学说。

综上所述，慢性缺氧可导致心肌肥厚及诱发心房纤颤，尼可地尔作为钾离子通道开放剂短期内逆转心肌肥厚的作用不明显，但有稳定心电活动的作用。由于本研究没有理想的办法完全阻断神经体液途径的作用，且对给药时间没有作长期对照研究，因此心房纤颤起因的机制以及尼可地尔对其的具体作用还需进一步研究。

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