慢性心力衰竭患者神经内分泌抑制剂应用调查与分析

李 静，谢 诚

心力衰竭(简称心衰)是多种心血管疾病的终末阶段，是一种进行性病变，一旦起始，即使临床处于稳定阶段，仍可自身不断发展。目前已明确，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统兴奋性增高致多种内源性的神经内分泌和细胞因子激活是造成心衰恶性循环的最重要机制，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂(MRA)通过阻断RAAS和交感神经系统激活，既能缓解或消除心衰症状，又能改善血流动力学及左室功能，提高运动耐力，改善生活质量，逆转心室重构，降低病死率，因此心衰治疗关键是阻断神经内分泌过度激活，阻断心肌重构[1]。各国心衰指南均已确立以神经内分泌抑制剂，即ACEI/ARB、β-受体阻滞剂和MRA为基础的治疗原则。本研究旨在了解我院慢性心衰药物治疗中神经内分泌抑制剂的应用现状，为心衰规范化治疗提供临床资料。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取苏州大学附属第一医院心血管内科2012年8月—2013年7月住院的慢性心衰患者。入选标准：以器质性心脏病为第一诊断，纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：(1)肺源性心脏病；(2)急性心衰或慢性心衰急性加重；(3)急性心肌梗死或病毒性心肌炎致心衰3个月以内；(4)合并严重肝肾功能不全或其他严重的急性疾病。

1.2 研究方法 按照统一制定的表格逐项填写患者的病历信息，包括：(1)患者基本情况：性别、年龄、基础心脏病、合并疾病、心功能NYHA分级等；(2)药物使用情况：药物名称、起始剂量、维持剂量、减量及停用、用药禁忌证等；(3)体征及实验室检查：心率、血压、左室射血分数(LVEF)、B型钠尿肽前体(pro-BNP)、肝肾功能、电解质等。

1.3 评价标准 参照《2012欧洲心脏病学会(ESC)急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[2]和《2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》[3]，规定如下：(1)ACEI/ARB适应证为所有慢性收缩性心衰患者，除非有此类药物的禁忌证或不能耐受此类药物治疗者。禁忌证：①双侧肾动脉狭窄；②血钾>5.5 mmol/L；③血肌酐(Cr)>221.0 μmol/L；④低血压(收缩压<90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤有严重不良反应者(如血管神经性水肿、肾功能损害)。(2)β-受体阻滞剂适应证为所有慢性收缩性心衰患者(有明显液体潴留者达到干体质量后)，除非有此类药物的禁忌证或不能耐受此类药物治疗者。禁忌证：①支气管痉挛性疾病；②心动过缓(心率<60次/min)；③Ⅱ度及以上房室阻滞(已安装起搏器者除外)；④低血压(收缩压<90 mm Hg)。(3)MRA适应证为已使用ACEI/ARB和β-受体阻滞剂，仍有持续症状(NYHAⅡ～Ⅳ级)LVEF≤40%者。禁忌证：①Cr>221.0 μmol/L；②血钾>5.0 mmol/L。目标剂量达标标准[2-3]：(1)ACEI/ARB：指南推荐的目标剂量，如贝那普利10～20 mg/d、培哚普利4～8 mg/d、厄贝沙坦300 mg/d等；(2)β-受体阻滞剂：清晨静息心率55～60次/min，不低于55次/min，合并房颤者静息心率<80次/min；(3)MRA：指南推荐的目标剂量，如螺内酯20 mg/d。ACEI/ARB、β-受体阻滞剂最大耐受量达标标准：血压不低于90/60 mm Hg。

2 结果

2.1 基本情况 共调查18～96岁患者621例，平均年龄(69±13)岁，其中男性397例，女性224例。入选患者心功能NYHAⅡ级111例(17.9%)、Ⅲ级270例(43.5%)、Ⅳ级240例(38.6%)。病因构成以高血压性心脏病和冠心病为主，分别为229例(36.9%)和165例(26.6%)。合并房颤患者250例，糖尿病180例。

2.2 三类药物使用率情况 三类神经内分泌抑制剂中β-受体阻滞剂使用率为90.2%，ACEI/ARB为84.2%，MRA为68.3%；三者间差异有统计学意义(χ2=103.017，P<0.01)，且两两间差异亦均有统计学意义(P<0.01)。不同NYHA分级MRA的使用率间差异有统计学意义(χ2=59.720，P<0.01)，其中NYHAⅡ级与NYHA Ⅲ、Ⅳ级间差异均有统计学意义(P<0.01)，而NYHA Ⅲ级与Ⅳ级间差异无统计学意义(P>0.05)；ACEI/ARB及β-受体阻滞剂各组使用率间差异均无统计学意义(χ2值分别为1.921、1.824，P>0.05，见表1)。未用药患者中，存在ACEI/ARB、β-受体阻滞剂使用禁忌者分别为42例(6.8%)和40例(6.4%)。

2.3 三类药物联合使用情况 621例患者中，联合使用神经内分泌抑制剂患者达90.7%(563例)，其中52.3%联合使用三类药物，23.2%仅联合使用ACEI/ARB和β-受体阻滞剂，其他联合用药包括ACEI/ARB+MRA、β-受体阻滞剂+MRA，无ACEI+ARB联合用药情况(见表2)。

2.4 三类药物用法用量

2.4.1 ACEI/ARB 523例用药患者均为使用一种ACEI或ARB，涉及品种包括贝那普利、福辛普利、培哚普利、依那普利、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦等(见表3)。

表1 不同NYHA分级患者三类神经内分泌抑制剂的使用率〔n(%)〕

Table1 The usage rates of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分级总例数ACEI/ARBβ-受体阻滞剂MRAⅡ级111 98(88 3) 100(90 1) 42(37 8) Ⅲ级270223(82 6)239(88 5)195(72 2)Ⅳ级240202(84 2)221(92 1)187(77 9)合计621523(84 2)560(90 2)424(68 3)

注：NYHA分级=纽约心脏病学会心功能分级，ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，ARB=血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，MRA=醛固酮受体拮抗剂

表2 不同NYHA分级患者三类神经内分泌抑制剂联合使用情况 〔n(%)〕

Table2 Combination of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分级总例数ACEI/ARB+β-受体阻滞剂ACEI/ARB+β-受体阻滞剂+MRAACEI/ARB+MRAβ-受体阻滞剂+MRAⅡ级11151(45 9)37(33 3)3(2 7)1(0 9)Ⅲ级27052(19 3)143(53 0)21(7 8)29(10 7)Ⅳ级24041(17 1)145(60 4)12(5 0)28(11 7)合计621144(23 2)325(52 3)36(5 8)58(9 3)

表3 ACEI/ARB日剂量(mg)

2.4.2 β-受体阻滞剂 560例用药患者中，521例使用琥珀酸美托洛尔，14例使用酒石酸美托洛尔，20例使用卡维地洛，1例普萘洛尔，2例索他洛尔，1例琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔联用，1例美托洛尔与卡维地洛联用，前3类药物给药剂量见表4。

2.4.3 MRA 424例用药患者中266例(62.7%)LVEF≤40%，所有患者均选用螺内酯，维持量均为20 mg/d，其中120例为初次使用该药，起始剂量均给予20 mg/d。361例(85.1%)与ACEI/ARB联合使用，384例(90.6%)与袢利尿剂(包括呋塞米及托拉塞米)联用。20例(4.7%)出现高钾血症(血钾>5.5 mmol/L)，其中17例与ACEI/ARB联用，3例未同时使用袢利尿剂。

2.5 三类药物剂量达标率 所有使用MRA患者均达目标剂量，ACEI/ARB和β-受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量比例分别为78.6%和84.1%(见表5)。

表4 β-受体阻滞剂日剂量(mg)

表5 三类药物剂量达标情况

注：-为无；与ACEI/ARB组比较，*P<0.05，△P<0.01

3 讨论

心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，即通过积极的神经内分泌综合调控治疗降低心衰的死亡率和住院率[4]。2012年欧洲心脏病学会(ESC)和2013年美国心脏病学院/美国心脏学会(ACCF/AHA)均将三大类神经内分泌抑制剂——ACEI(或ARB)、β-受体阻滞剂和MRA作为慢性心衰的基础治疗(Ⅰ类推荐，A级证据)[2,5]。通过对本院心内科慢性心衰患者神经内分泌抑制治疗的调查，发现存在以下特点。

3.1 ACEI/ARB、β-受体阻滞剂使用不足，MRA使用过度 β-受体阻滞剂可降低交感神经过度兴奋，解除冠脉痉挛，具有降低心率，减少心肌氧耗，改善舒张期充盈和顺应性，防止心肌细胞内钙离子超载，抑制心室重构，减少室颤等恶性心律失常等作用。ACEI/ARB通过抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成，扩张血管，降低外周血管阻力，抗动脉粥样硬化，改善血管内皮功能，减轻水钠潴留，抑制和逆转心血管重塑，减轻醛固酮对心血管系统的不良影响等。慢性心衰患者，特别是收缩性心衰，一经诊断，应尽早合用上述两药。调查发现，本院慢性心衰患者ACEI/ARB使用率为84.2%，β-受体阻滞剂使用率为90.2%，不同NYHA分级患者两药使用率无显著差异；同时使用上述两类药物者达75.5%，而存在ACEI/ARB、β-受体阻滞剂使用禁忌者仅为6.8%和6.4%，即有11.2%的患者无两药禁忌而未采取联合用药，且随NYHA分级增高，两药联合使用率逐渐降低。研究表明ACEI/ARB对心肌重构有适度影响，常常可使LVEF根本改善；而β-受体阻滞剂可抗心肌缺血，对降低心源性猝死可能更有效，并可使总死亡率显著而早期降低；同时抑制两种神经内分泌系统可产生相加的有益效应[6]，因此慢性心衰患者的治疗应尽可能采取ACEI/ARB和β-受体阻滞剂联合给药的方式。

慢性心衰患者在长期应用ACEI/ARB治疗过程中，可能出现“醛固酮逃逸”现象导致药物疗效降低，MRA可协助ACEI/ARB进一步控制醛固酮水平，减少心肌及血管纤维化，改善左室重构，降低心衰患者死亡率，减少发病率，多用于NYHA Ⅲ级和Ⅳ级的严重心衰患者[7]。调查发现我院MRA使用率与心功能分级密切相关，NYHA Ⅲ、Ⅳ级明显高于Ⅱ级，其中62.7%用药患者LVEF≤40%，符合上述MRA应用特点，但许多患者MRA与ACEI/ARB、β-受体阻滞剂同时启动，与指南推荐的“对尽管用了ACEI/ARB和β-受体阻滞剂治疗仍有持续症状(NYHAⅡ～Ⅳ级)LVEF≤40%的患者推荐使用MRA降低心衰住院和早亡的危险”存在一定差距。

3.2 剂量达标率参差不齐 我院慢性心衰患者使用三大类神经内分泌抑制剂剂量达标率MRA>β-受体阻滞剂>ACEI/ARB，分析原因可能为：(1)MRA对血压影响小，药品规格1片即为目标剂量20 mg，便于给药和达标。(2)已有研究发现，在心功能NYHAⅡ、Ⅲ级的患者先使用β-受体阻滞剂者，心功能及射血分数的改善均优于先使用ACEI患者，临床在初始治疗及剂量调整时可能会优先选用β-受体阻滞剂[8]。(3)慢性心衰患者常伴心率增快，有些患者合并房颤等快速心律失常，临床用药优先选择β-受体阻滞剂控制心率，许多患者心率未达目标值而血压已不可耐受，导致ACEI/ARB剂量无法增加甚至丧失用药机会。因此，临床上对于β-受体阻滞剂的优先使用及剂量调整无可厚非。而RAAS系统激活在慢性心衰心肌重构中的作用与交感神经系统兴奋性增高同样关键，如何平衡ACEI/ARB和β-受体阻滞剂的给药剂量，针对每位患者提出个体化治疗方案，使药物疗效最大化，是慢性心衰神经内分泌抑制治疗中的一个重要问题。

3.3 用量个体差异显著 我院慢性心衰患者螺内酯给药剂量相对固定，所有患者维持量均予20 mg/d。ACEI/ARB和β-受体阻滞剂的给药剂量差异较显著，如贝那普利维持量2.5～20 mg/d、厄贝沙坦37.5～300 mg/d、琥珀酸美托洛尔11.875～300 mg/d，剂量最大者与最小者相差近10倍，琥珀酸美托洛尔甚至达到25倍，反映两类药剂量滴定的个体化；但值得注意，某些药物出现超剂量使用情况，如培哚普利12 mg/d、氯沙坦200 mg/d、替米沙坦160 mg/d。慢性心衰的药物治疗是一个漫长的过程，期间患者的病情会不断变化，导致药物剂量的不足或过量，需要相应调整；国际指南认为，神经内分泌抑制剂应尽量达到临床试验推荐的目标剂量，以降低心衰患者总死亡率、猝死率和住院率。因此，慢性心衰神经内分泌抑制治疗的个体化不应仅限于剂量滴定过程，更重要的是贯穿于其整个治疗过程中的个体化剂量调整，并尽可能达到目标剂量。

3.4 联合用药安全性尚待加强 MRA和ACEI/ARB均有保钾作用，两类药同时使用，特别是大剂量应用ACEI/ARB时，可增加高钾血症风险。本调查中共424例患者使用MRA，85.1%联合使用ACEI/ARB，90.6%联合使用袢利尿剂，4.7%患者出现高钾血症，其中85%高钾血症患者合用ACEI/ARB，15%未使用袢利尿剂。我院现主要采取以下措施降低高钾血症风险：(1)血钾>5.0 mmol/L患者暂缓给药，先予加

强利尿，待血钾降低后再给药；(2)除非低钾血症患者(血钾<3.5 mmol/L)，起始用药后均加用袢利尿剂；(3)加强血钾监测，3～5 d一次，一旦血钾>5.5 mmol/L，立即停用MRA，ACEI/ARB减量。仍出现高钾血症原因可能为：(1)联合使用的ACEI/ARB剂量偏大；(2)袢利尿剂用量相对不足；(3)血钾监测不到位，尤其存在肾功能不全患者监测周期过长。因此，建议在MRA和ACEI/ARB联合使用时，注意调整后者剂量及袢利尿剂用量，并缩短血钾监测周期。

综上所述，三大类神经内分泌抑制剂作为慢性心衰药物治疗的基石，在我院已广泛应用。我院对上述药物的使用仍与指南推荐存在一定差距，特别是用药适应证的把握和剂量滴定，联合用药中也出现相关药物不良反应。因此，建议临床遵循各国指南，进一步完善神经内分泌抑制治疗，并加强相关不良事件的药学监护，以提高综合治疗效果，改善患者预后。

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4 刘志,华琦.血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14(4):447-448.

5 Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure[J].Circulation,2013,128(16):1810-1852.

6 Remme WL,Riegger G,Hildebrandt P,et al.The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACE-inhibitor in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction.The carvedilol and ACE-inhibitor remodelling mild heart failure evaluation trial(CARMEN)[J].Cardiovasc Drugs Ther,2004,18(1):57-66.

7 李庆洋.慢性心力衰竭的药物治疗进展及其现状[J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20(6)：941

8 Sliwa K,Norton GR,Kone N,et al.Impact of initiating carvedilol before angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on cardiac function in newly diagnosed heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(9):1825-1830.