维持性血液透析患者预后的五年随访研究

边晓慧，刘大军，郑 华，纪镇华，苏晓晓，李德天

随着透析技术和患者管理流程的持续改进，维持性血液透析(MHD)患者的生存质量明显提高，但与普通人群相比，MHD患者仍有更高的死亡率，尤其是易死于心脑血管疾病。本研究选择稳定规律血液透析患者53例，随访60个月，观察MHD患者全因死亡和心脑血管病因死亡的发生率，分析死亡的相关因素，为进一步提高治疗质量与降低死亡率提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2006年12月—2007年1月在我院进行规律血液透析的患者。纳入标准：(1)常规血液透析至少6个月；(2)年龄>18岁；(3)患者自愿参加，且签署知情同意书。排除标准：近3个月有急性心脑血管疾病、急性感染性疾病、未达到干体质量、恶性疾病或肝硬化等可能影响生存的疾病者。本研究获得中国医科大学附属盛京医院伦理委员会的批准。本研究共纳入符合标准的患者53例，其中男23例，女30例；年龄36～73岁，平均年龄62岁；入选患者的原发病分别为慢性肾小球肾炎(25例)、慢性间质性肾炎(12例)、糖尿病肾病(8例)、高血压肾硬化(7例)和病因不明(1例)。

1.2 血液透析 所有患者每次行常规血液透析治疗，每周2～3次，血流量200～250 ml/min，采用碳酸氢钠透析液(30 mEq/L)，透析流量为500 ml/min。所有的透析器为生物相容性聚砜膜，膜面积为1.5 m2，透析的效率应用尿素清除指数(Kt/V)和尿素下降率来评估。入选患者继续常规应用降压药、重组人促红细胞生成素、铁剂和钙剂等。

1.3 临床及实验室资料收集 记录入选患者的一般资料，包括年龄、体质指数、平均动脉压、透析年限、原发病等；进入研究后在常规血液透析前后立即采集全血标本，30 min内分离出血清，于本院检验科行血红蛋白、血清清蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、胆固醇、血钙、血磷、全段甲状旁腺激素、C反应蛋白等检测。

1.4 随访 对入选的53例患者进行随访，随访时间截止至2012-01-31，或死亡、肾移植、转为腹透之日。记录随访过程中死亡患者的死亡时间及死亡原因。心脑血管疾病死亡包括猝死、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中。

2 结果

2.1 死亡与存活患者的基础资料比较 死亡患者年龄、血清清蛋白、C反应蛋白、血磷、钙磷乘积与存活患者相比差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 Kaplan-Meier 生存分析 53例MHD患者在5年的随访过程中，26例死亡，1例行肾移植，1例转为腹膜透析。随访5年期间没有患者失访。Kaplan-Meier生存分析显示本研究的1、3、5年的累计存活率分别为90.6%、64.2%、50.9%，其生存率曲线见图1。随访结束时，死亡的26例患者中有15例(57.7%)死于心脑血管疾病，5例(19.3%)死于全身衰竭，2例(7.7%)死于肺癌，1例(3.8%)死于呼吸衰竭，1例(3.8%)死于门静脉血栓合并消化道出血，2例(7.7%)死因不明。死亡时间为入组后4～59个月，平均为(26.6±15.6)个月。

Kaplan-Meier生存结果分析提示高龄、高C反应蛋白水平和低血清清蛋白水平均有更低的存活率，Log-rank检验分别为χ2=5.065，P=0.024；χ2=8.727，P=0.003；χ2=5.376，P=0.020，见图2～4。

2.3 危险因素分析 单因素和多因素Cox回归分析结果显示年龄、C反应蛋白、清蛋白均能够独立预测该人群的全因死亡，其中C反应蛋白和年龄是危险因素，而清蛋白是保护因素；对于心脑血管死亡的Cox分析结果显示，只有C反应蛋白是独立预测心脑血管死亡的危险因素，而年龄和清蛋白与心脑血管死亡无关(见表2)。

表1 死亡和存活患者的临床和生化指标比较

注：*为χ2值，△为Z值，余检验统计量值为t值

图1 Kaplan-Meier生存曲线

图2 不同年龄患者生存曲线比较

注：ALB=清蛋白

图3 不同血清清蛋白水平患者生存曲线比较

Figure3 Survival curves of MHD with different ALB levels

3 讨论

注：CRP=C反应蛋白

图4 不同C反应蛋白水平患者生存曲线比较

Figure4 Survival curves of MHD with different CRP levels

表2 影响患者死亡危险因素的Cox 回归分析

Table2 Cox regression analysis of factors that predicted mortality in MHD patients

自变量单因素分析HR(95%CI) P值Cox回归分析HR(95%CI) P值全因死亡 清蛋白0 357(0 199，0 643)0 0010 416(0 226，0 766)0 005 C反应蛋白3 949(1 817，8 583)0 0013 310(1 443，7 590)0 005 年龄3 435(1 291，9 140)0 0133 296(1 222，8 888)0 018心脑血管死亡 清蛋白0 319(0 147，0 692)0 0040 396(0 148，1 058)0 065 C反应蛋白7 164(2 432，21 102)0 0004 269(1 187，15 353)0 026 年龄2 062(0 704，6 039)0 1872 222(0 679，7 264)0 187

本研究的目的是观察和分析长期血液透析患者死亡的危险因素，因此进行的是一项随访期为5年的前瞻性队列研究，研究人群为稳定的MHD患者，即进入研究前的3个月内没有明确影响患者生存的恶性疾病，同时在进入研究时透析比较充分并且已经达到了干体质量，严格筛选患者的目的是使该小样本人群尽可能的具有代表性。本研究随访5年中年死亡率高于北京地区透析患者同期(2007—2010年)的年死亡率[1-2]，分析可能与医疗政策、文化素质、生活方式以及经济条件差别有关；低于美国透析患者同期(2007—2009年)的年死亡率[3]，除了与种族和遗传背景差别有关外，主要可能与本研究中糖尿病患者较少有关。

既往很多研究都证实老年MHD患者死亡率很高[4-7]，考虑与老年患者合并症多、器官功能衰退和耐受性差有关。透析预后和实践研究(DOPPS)的分组结果显示，老年患者(≥75岁)的死亡危险性是青年患者(<45岁)的3～6倍[8]，分析其主要原因与老年人的合并症多和营养不良发生率高有关。另外Ajiro等[9]在研究中发现平均动脉压与老年MHD患者的死亡密切相关，认为这是因为衰老导致血管弹性下降造成了平均动脉压的升高，所以升高的平均动脉压是老年MHD患者的死亡原因之一。相似的，在本研究中Cox回归分析结果也显示年龄是本透析中心MHD患者的主要死亡预测因素之一。本研究还发现清蛋白与C反应蛋白同时也都是全因死亡的危险因素。目前认为蛋白质-能量消耗(PEW)和微炎症状态是造成终末期肾病患者死亡的主要原因，而清蛋白和C反应蛋白分别是反映PEW和微炎症状态最重要的生化指标。近年来有许多学者发现血清清蛋白不仅仅是营养指标，更可能是一个反映微炎症状态的指标，这是因为在MHD患者中导致低蛋白血症的主要原因是各种合并症所致的微炎症状态，而且这种与低蛋白血症密切相关的PEW不能被饮食改善所纠正[10-11]，研究发现微炎症状态可以通过促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成和促进低胆固醇血症的发生等而导致患者负氮平衡和体质量下降，从而促进了PEW的发生和发展[12-15]。与普通人群不同，常见的死亡危险因素，尤其是心脑血管疾病死亡危险因素，如血脂、血压和体质指数等，在本研究中都不是MHD患者死亡的危险因素，这与目前提出的透析人群“逆流行病学说”一致[16-19]。本课题组既往研究发现能够独立预测普通人群死亡的瘦素，在该人群中并不是危险因素，这也再次证实了在MHD这一特殊人群存在着逆流行病学现象。

本研究的局限性有以下几点，第一，本研究为单中心的小样本观察研究，结果可能会受到选择性偏倚的影响，同时某些危险因素可能不能被发现；第二，该研究对于心脑血管事件的发生只是应用了临床观察手段，所以可能低估了心脑血管事件的发生率；第三，本研究未能观察改善低蛋白血症和微炎症状态后对死亡的影响。

总的来说，在本中心的5年前瞻性研究中，年龄、C反应蛋白、清蛋白是本中心MHD患者全因死亡的独立预测因素。提示一方面要重视老年人合并症的诊治，改善营养不良，降低微炎症状态来延长MHD患者的生存期；另一方面应该开展沈阳或东北地区的多中心长期透析登记制度，扩大样本量，以望发现更多的死亡危险因素，为临床治疗提供理论依据。

1 Cheng X，Nayyar S，Wang M，et al.Mortality rates among prevalent hemodialysis patients in Beijing:A comparison with USRDS data[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28(3):724-732.

2 北京血液透析质量控制和改进中心.北京血液透析质量和改进中心每年数据报道(2010)[J].中国血液净化，2011，10(增刊)：1-23.

3 US Renal Data System.USRDS 2011 Annual Data Report:The United States，National Institutes of Health，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases[Z].2011.

4 崔立文，徐金升，白亚玲，等.维持性血液透析患者流行病学特征分析[J].河北医药，2010,32(17)：2429.

5 Gitto LSV，Santoro D，Bellinghieri G，et al.Survival in octogenarian dialysis patients:Analysis in two Southern Italian regions[J].J Nephrol，2008，21(Suppl 13):118-123.

6 Tazza L，Di Napoli A，Bossola M，et al.Ageing of patients on chronic dialysis:Effects on mortality-a 12-year study[J].Nephrol Dial Transplant，2009，24(3):940-947.

7 沈玉芹.维持性血液透析患者营养失衡的原因分析及其护理对策[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19(6)：10332.

8 Canaud B，Tong L，Tentori F，et al.Clinical practices and outcomes in elderly hemodialysis patients:Results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS)[J].Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(7):1651-1662.

9 Ajiro J，Alchi B，Narita I，et al.Mortality predictors after 10 years of dialysis:A prospective study of Japanese hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2(4):653-660.

10 Lecker SH，Goldberg AL，Mitch WE.Protein degradation by the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease states[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(7):1807-1819.

11 Friedman AN，Fadem SZ.Reassessment of albumin as a nutritional marker in kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2010，21(2):223-230.

12 AR Qureshi，Alvestrand A，Divino-Filho JC，et al.Inflammation，malnutrition，and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialysis patients[J].J am Soc Nephrol，2002，13(Suppl 1):28-36.

13 McCarthy DO.Tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 have differential effects on food intake and gastric emptying in fasted rats[J].Res Nurs Health，2000，23(3):222-228.

14 Kaysen GA，Chertow GM，Adhikarla R，et al.Inflammation and dietary protein intake exert competing effects on serum albumin and creatinine in hemodialysis patients[J].Kidney Int，2001，60(1):333-340.

15 Anand N，SCC Alam MN.The malnutrition inflammation complex syndrome-the micsing factor in the perio-chronic kidney disease interlink[J].J Clin Diagn Res，2013，7(4):763-767.

16 Kopple JD，Zhu X，Lew NL，et al.Body weight-for-height relationships predict mortalizty in maintenance hemodialysis patients[J].Kidney Int，1999，56(3):1136-1148.

17 Lowrie EG，Lew NL.Death risk in hemodialysis patients:The predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities[J].Am J Kidney Dis，1990，15(5):458-482.

18 Foley RN，Parfrey PS，Harnett JD，et al.Impact of hypertension of cardiomyopathy，morbidity and mortality in end-stage renal disease[J].Kidney Int，1996，49(5):1379-1385.

19 Kalantar-Zadeh K，Kopple JD.Relative contributions of nutrition and inflammation to clinical outcome in dialysis patients[J].Am J Kidney Dis，2001，38(6):1343-1350.