曲美他嗪对慢性心力衰竭患者血管内皮功能的影响研究

衣绍蕊，孙经武，张明哲，史孟松，王秀花

慢性心力衰竭是大多数心血管疾病的最终结局，严重影响着患者的生活质量及预后。血管内皮舒缩功能障碍在慢性心力衰竭发生、发展过程中起着重要作用[1]。因此，改善内皮功能可以作为慢性心力衰竭防治的靶点。曲美他嗪是最新一代口服代谢类药物，可在心肌缺血状态下促进葡萄糖的氧化，维持细胞正常能量代谢，而不引起血流动力学的改变[2]。最近有研究表明，曲美他嗪能改善缺血性心肌病患者的左心室收缩及舒张功能[3]，但对于内皮功能的影响研究尚少。本研究旨在观察曲美他嗪对慢性心力衰竭患者血管内皮功能的影响，以期为临床防治心力衰竭提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机、开放、对照的方法连续入选滨州医学院烟台附属医院2012年7月—2013年7月就诊的慢性心力衰竭患者68例，并依据随机数字表将其均分为曲美他嗪组(34例)和对照组(34例)。入选标准：符合《2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南》中关于慢性心力衰竭的诊断标准[4]；心功能Ⅱ～Ⅳ级(NYHA分级)；左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；基础病因为冠心病、高血压心脏病或扩张性心脏病。排除标准：急性心力衰竭者；严重心律失常、心源性休克者；近期大手术、创伤或有严重感染性疾病者；肺、肝、肾功能不全等其他系统严重疾病者；过敏体质、精神病患者；未签署知情同意书者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 对照组依据病情应用利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)〔不耐受者可用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)〕、血管扩张剂、控制感染、纠正酸碱失衡及电解质紊乱等常规抗心力衰竭药物治疗。曲美他嗪组则在对照组的基础上加用曲美他嗪(法国施维雅公司)20 mg/次，3次/d。疗程均为4周。

1.2.2 检测指标及方法

1.2.2.1 血流介导血管舒张(FMD)功能检测 应用美国PHILIPS SONOS5500型彩色超声多普勒诊断仪，探头频率7.5 MHz，轴向分辨率0.1 mm。参照2002年美国心脏病学会发表的超声评价FMD指南[5]。受试者禁食咖啡、食物、药物，禁止抽烟等至少8 h，保持静息状态30 min，仰卧位，充分暴露上臂，图像采集之前先扫查肱动脉纵向长轴，显示其前后壁内膜，其前后内膜间的距离为内径。分别采集治疗前后静息状态下的内径为基础内径(D0)，随后将血压袖带置于距离超声探头较近的上臂充气至动脉收缩压30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以上，以阻断动脉血流4～5 min，然后快速松开袖带诱导反应性充血，于放气45～60 s后测量肱动脉内径(D1)。FMD功能以(D1-D0)/D0×100%表示。

1.2.2.2 血浆一氧化氮(NO)水平和内皮素-1(ET-1)水平的测定 治疗前及治疗后4周分别采空腹12 h时肘静脉血4 ml，其中2 ml采用硝酸盐还原酶法测定NO，应用美国血浆NO酶联免疫吸附法试剂盒；2 ml采用放射免疫法测定ET-1，应用日本血浆内皮素测定试剂盒。二者的测定方法均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.2.3 其他指标的测定 检测治疗前后血压、心率、肝功能〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)〕、肾功能(血肌酐)、血常规(白细胞计数)等，并记录治疗后不良反应(包括恶心、呕吐等消化道症状，震颤、强直、运动不能等帕金森症状，变态反应)。

2 结果

2.1 治疗前两组患者一般资料的比较 治疗前两组患者的性别构成、年龄、病程、基础疾病、心功能分级比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者治疗前后FMD功能的比较 治疗前对照组与曲美他嗪组的D0、D1、FMD功能比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后对照组与曲美他嗪组的D0比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而两组D1、FMD功能比较，差异有统计学意义(P<0.05)。曲美他嗪组治疗后FMD功能与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 治疗前两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information before treatment between the two groups

注：*为t值

Table2 Comparison of FMD before and after treatment between the two groups

组别例数D0(mm)治疗前 治疗后D1(mm)治疗前 治疗后FMD功能(%)治疗前 治疗后对照组344 22±0 464 21±0 124 53±1 354 66±1 869 17±2 9310 06±3 18 曲美他嗪组344 24±0 494 26±0 514 59±1 474 80±1 359 25±3 0611 78±3 25∗t值0 560 820 133 390 366 35P值>0 05>0 05>0 05<0 05>0 05<0 05

注：D0=基础内径，D1=肱动脉内径，FMD=血流介导血管舒张；与治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组患者治疗前后血浆NO水平和ET-1水平的比较 治疗前对照组与曲美他嗪组血浆NO水平和ET-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后曲美他嗪组血浆NO水平高于对照组，而血浆ET-1水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后血浆NO水平高于治疗前，而血浆ET-1水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table3 Comparison of plasma NO and ET-1 before and after treatment between the two groups

组别例数NO(μmol/L)治疗前 治疗后ET-1(ng/L)治疗前 治疗后对照组3449 70±5 89 83 10±5 16∗ 56 79±8 1850 43±7 42∗曲美他嗪组3450 20±6 12116 20±6 53∗57 93±8 7641 09±6 01∗t值0 634 350 723 24P值>0 05<0 05>0 05<0 05

注：NO =一氧化氮，ET-1=内皮素-1；与治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组患者治疗前后其他指标及不良反应比较 曲美他嗪组与对照组治疗前后血压、心率、肝功能、肾功能、血常规比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表4)；且两组均无明显不良反应发生。

表4 两组患者治疗前后其他指标的比较Table 4 Comparison of other indicators before and after treatment between the two groups

注：ALT=丙氨酸氨基转移酶

3 讨论

慢性心力衰竭与血管内皮功能障碍相互影响，互为因果关系[6]。慢性心力衰竭本身能通过降低剪切力和增加神经激素系统活性及循环中炎性细胞因子水平和氧化应激作用而引起内皮舒缩功能障碍。反之，血管内皮功能障碍易引起冠状动脉阻力增加，血流量降低，外周血管扩张，顺应性下降，导致心脏后负荷增加，心肌缺血加重，形成恶性循环。因此，改善内皮功能可以作为慢性心力衰竭防治的靶点。

肱动脉FMD是评估机体内皮功能的指标，且因其利用超声测量，具有无创性及可行性的优点，在临床上被广泛使用及发展[7]，已经有很多研究将FMD作为药物改善内皮功能疗效的评价指标[ 8-9]。本研究采用高分辨率超声法观察了68例慢性心力衰患者FMD功能，结果显示，治疗后曲美他嗪组和对照组FMD值均较治疗前升高，且曲美他嗪组高于对照组。提示心力衰竭患者内皮依赖性血管舒张功能受到损害，曲美他嗪在常规抗心力衰竭治疗的基础上有进一步改善内皮依赖性血管舒张功能的作用。

本研究发现，曲美他嗪组血浆NO水平高于对照组，与临床已证实的曲美他嗪能明显升高血浆NO水平，改善血管内皮功能相符[10]。血浆NO改善血管内皮功能的可能机制有：(1)具有调节FMD、拮抗血管收缩因子、降低血管僵硬度和血压的作用，是血流、血管紧张度和血压的关键“调节器”[11]。(2)具有促进血管修复和再生、抑制血小板聚集、降低氧化应激和抗感染的作用[12]。(3)抑制三羟甲基氨基甲烷磷酸盐，降低钙超载，诱导蛋白激酶C易位，抑制中性粒细胞损伤。(4)抑制再灌注损伤。

此外，Di Napoli等[12]首次报道了在大鼠离体缺血再灌注心脏模型中，曲美他嗪组内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)信使RNA和蛋白水平有显著升高，ET-1水平明显降低，应用eNOS抑制剂N硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)能明显降低曲美他嗪血管内皮保护作用。其机制可能与其增加eNOS表达有关。有研究表明曲美他嗪通过抗氧化作用改善心力衰竭患者血管内皮功能[13]。曲美他嗪能降低氧自由基诱导的细胞内K+丢失，维持线粒体和细胞膜的稳定性。本研究结果显示，曲美他嗪组血浆ET-1水平低于对照组，提示曲美他嗪能促进血浆NO/ET-1释放平衡，改善血管内皮功能，抑制心力衰竭的恶化。ET-1是目前所知的体内最强的动静脉缩血管活性肽[13]，主要由内皮细胞分泌，能使血管强烈收缩，调节血管紧张度以及刺激血管平滑肌增殖。有研究表明血浆ET-1水平与心力衰竭的严重程度呈正相关[14-16]，损伤心肌细胞促使内皮细胞分泌和释放ET-1增加。血浆ET-1水平增高可以引起心肌肥厚和纤维化，刺激细胞因子产生，触发炎性反应，通过增加细胞内Ca2+水平影响心肌细胞电重塑，作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响心肌结构、电、神经内分泌重塑[17]。

本研究中，两组患者治疗前后血压、心率、肝功能、肾功能、血尿便常规比较无明显差异，且无明显恶心、呕吐、震颤、强直、运动不能、变态反应等不良反应，说明曲美他嗪安全性高。

总之，本研究结果证实曲美他嗪能通过升高血浆NO水平和降低血浆ET-1水平来改善慢性心力衰患者FMD功能。但由于本研究样本量较小，随访时间较短，尚需进一步研究，以探索慢性心力衰竭患者的最佳治疗剂量与方法。

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