连续正压通气治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者炎症和氧化应激标记物的影响

曹祖清，李鸿鹏，张 秋，陈建建

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一组睡眠期间反复发作的呼吸变浅或停止的临床综合征，为一种具有潜在风险的常见疾病[1]。在一般人群中的患病率男性约为4%，女性约为2%[2]。睡眠期间缺氧和短暂的呼吸暂停是OSAHS的主要特征，会造成血管壁类似缺血-再灌注样损伤。很多细胞和动物研究都显示OSAHS增加了炎性反应，目前研究发现OSAHS与慢性阻塞性肺疾病、哮喘等呼吸系统疾病一样具有系统性炎性因子。OSAHS最有效和首选的治疗方式是连续正压通气(CPAP)，但它对局部和全身炎症的作用还有待进一步探索。Skoczynski等[3]发现CPAP治疗造成了OSAHS患者炎性细胞计数的显著上升，认为应用CPAP对鼻腔挤压可以造成机械性刺激，从而引发炎症。Kohler等[4]研究显示28 d的CPAP治疗对中重度的OSAHS患者血液标记的炎性因子和脂联素没有显著的影响。Tamaki等[5]认为CPAP治疗能显著降低单核细胞产生的肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。目前CPAP对OSAHS的治疗效果是值得肯定的，但CPAP对上呼吸道和全身炎性反应的治疗效果仍然不清楚。本研究评估3个月的CPAP治疗对OSAHS患者炎症和氧化应激标记物的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2012年1月—2013年6月在南昌市中西医结合医院呼吸内科就诊的中重度OSAHS患者，均符合2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组修订的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》制定的诊断依据和分级标准[6]。所有纳入患者呼吸暂停低通气指数(AHI)≥15 次/h，即中重度OSAHS患者，并且能够坚持使用CPAP治疗达到3个月。排除标准：(1)需要鼻腔或其他上呼吸道手术治疗或使用CPAP的患者；(2)不定期使用呼吸机的患者；(3)有风湿性疾病史或其他全身炎症性疾病的患者；(4)使用鼻腔吸入或全身使用糖皮质激素或其他抗炎药物的患者；(5)有哮喘、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎或过敏体质史的患者。

1.2 研究方法 以德国万曼公司生产的 Somno Lab-1型多导睡眠呼吸监测系统监测患者以下指标:AHI、快速眼动(REM)、眼动图(EOG)、肌电图(EMG)、口鼻呼吸、胸、腹式运动、心电图、心率、脉搏、无创血压、血氧饱和度(SaO2)、指氧减饱和度(ODI)。所有受试者从22：00时至次日7：00行多导睡眠图(PSG)监测至少7 h，各项记录回放并自动分析处理后，均经人工检查逐项核对纠正。于次日7：00平卧位抽取肘静脉血3 ml，自然凝固后离心，取血清于-80 ℃保存备查。

1.2.1 PSG指标评价 呼吸暂停的定义是气流从基线下降到90%以下并且停止持续时间≥10 s。参照2011年中华医学会OSAHS诊治指南，低通气的定义为口鼻气流较基线水平降低≥50%且气流持续至少10 s，并伴有SaO2下降≥3%[6]。记录呼吸暂停的次数和每小时睡眠低通气次数以取得AHI。ODI：睡眠中指氧减饱和度总次数除以总睡眠时间，睡眠中氧减饱和度次数：指血氧饱和度下降在 4%以上的次数，指氧饱和度记录的总时间≥4 h。

1.2.2 诱导痰法 采用高张盐溶液诱导痰法：10%氯化钠溶液20 ml 超声雾化吸入，指导患者把喷嘴含口中，将口闭合，使气雾随着吸气缓慢吸入呼吸道，在吸入的同时做深呼吸，使药液充分达到支气管和肺内。待患者感觉有痰时，深吸一口气，用力咳嗽以获得呼吸道或由空洞排出的痰液 5～10 ml，马上送检。每位患者雾化3～6次。

1.2.3 空腹血清 空腹血清均在清晨通过患者肘静脉进行采集，C反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、TNF-α、8-前列腺素、硝基酪氨酸的测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定法，试剂盒购于美国R&D公司。

表1 CPAP治疗前后多导睡眠图数据比较±s)

注：AHI=呼吸暂停低通气指数，ODI=指氧减饱和度，SaO2=血氧饱和度，REM=快速眼动

2 结果

共有32名患者被纳入研究范围，平均年龄为(51±11)岁。治疗前后相比：AHI、ODI、觉醒指数、SaO2、最低血氧饱和度、REM差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)；痰诱导标志物中IL-6、TNF-α、硝基酪氨酸、8-异前列腺素差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)；血清标志物中硝基酪氨酸以及8-异前列腺素差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table2 The change of markers in induced sputum before and after CPAP treatment

例数硝基酪氨酸IL-6TNF-α8-异前列腺素治疗前32182±9814±22278±1456±74治疗后3256±3503±01264±1730±12t值 1176 894 2160 653P值<005<005<005<005

注：IL-6=白介素6，TNF-α=肿瘤坏死因子α

表3 CPAP治疗前后血清标志物的变化±s)

注：CRP=C反应蛋白

3 讨论

OSAHS是常见的并具有一定潜在危险的疾患，会对身体多个系统造成巨大损害的一种疾病。有些学者还发现，早期轻度OSAHS无明显临床症状，如果以AHI≥5 次/h为诊断标准来筛查，30～60岁人群发病率男性为4%，女性为2%。而在高收入国家OSAHS患病率远高于这水平，男性可达20%，女性10%。导致OSAHS如此高的患病率的最可能的原因是恶性肥胖的快速增加以及筛查技术的普及所致。OSAHS是一个全球性的健康问题，在发达国家和亚洲发展中国家同样存在[7]。OSAHS极其容易发生并发症，是一个名副其实的全身性疾病。因此认识OSAHS对身体的危害，引起全社会对OSAHS的重视，提高医生对OSAHS的诊断意识，探索OSAHS的治疗方法对保障患者健康和生命的质量具有重要的意义。

OSAHS患者存在气道及全身炎性反应的增加，OSAHS严重程度与炎性反应呈正相关，而炎性反应又会对机体造成实质器官组织功能的损害。CPAP是OSAHS的有效治疗方式，目前指南推荐中重度OSAHS患者首选CPAP治疗，但目前关于CPAP对OSAHS的炎性反应水平改善存在不同观点。本研究对32例中重度OSAHS患者采用CPAP治疗3个月后观察患者上呼吸道及全身氧化应激水平及炎性反应水平，发现患者上呼吸道氧化应激标志物硝基酪氨酸、8-异前列腺素降低，上呼吸道炎性指标IL-6及TNF-α亦有明显改善，这些结果与Carpagnano等[8]研究结果一致。本研究还发现了血清中的氧化应激水平也降低，但血清中炎性反应标志物CRP、IL-6及TNF-α水平无明显变化。这说明CPAP可以改善上呼吸道氧化应激及炎性反应水平，降低全身氧化应激水平，而不能降低全身炎性反应水平。CPAP治疗后气道炎症和氧化应激水平下降，其可能的机制为使用CPAP后，患者的夜间SaO2维持在平稳状态，避免了低氧所致的各种后续作用[9]。Devouassoux等[10]研究表明CPAP治疗OSAHS后会增强炎性反应，OSAHS患者经过CPAP治疗1个月后气道高反应性增加，其可能的理论依据为重复的机械性创伤造成气道炎性反应，因为有力的吸气会对封闭的气道在呼吸暂停期间造成阻挠和振动。此外，经过短暂的复氧缺氧可能会增加氧化应激和炎性水平并诱发细胞应激。在睡眠过程中促炎细胞因子在上呼吸道的激活可以促使异常呼吸道反射、上气道塌陷、咽肌肉功能障碍并扩大上气道狭窄面积，从而进一步导致呼吸暂停的频率和持续时间增多[11]，这些不利的因素可能增加OSAHS的严重程度并形成一个恶性循环，这个研究可能部分解释了本研究中OSAHS患者经过3个月的治疗后全身炎性反应水平未得到明显改善。此外OSAHS患者常常合并存在有高血压、高血脂、糖尿病、高尿酸等代谢综合征以及心脑血管疾病众多危险因素，这些疾病或者危险因素的存在会导致机体产生全身炎性反应，而OSAHS只是患者疾病表现的一个方面，单独使用CPAP治疗OSAHS而不积极改善生活方式等可能难以逆转全身炎性反应，这可能是本研究中发现CPAP不能明显改善全身炎性反应水平的一个重要原因。另外，可能与本研究CPAP治疗时间过短有关。另一部分研究则发现，CPAP治疗不会改善全身炎性反应水平，如Guasti等[12]指出OSAHS患者出现类似心血管疾病的危险因素，CPAP治疗过程中外周血中的单核细胞和多形核白细胞产生的细胞因子没有改变。Vgontzas等[13]研究表明，CPAP降低了白天嗜睡和血压水平，但对空腹血糖、胰岛素、脂联素、IL-6水平等没有影响。出现这些相互矛盾结果的原因可能是与CPAP依从性和抽样方法有关，也可能是由于样本量太小或研究异质性。

1 武宇宏，杨宇英，徐国刚，等.持续气道正压通气对轻、中度OSAHS患者高血压治疗作用的临床观察[J].河北医药，2011，33(3)：368.

2 王红阳，赵雅宁，郭霞，等.严重OSAHS对患者认知功能及抑郁状况的影响[J].河北医药，2011，33(24)：3725.

3 Skoczynski S，Ograbek-Krol M，Tazbirek M，et al.Short-term CPAP treatment induces a mild increase in inflammatory cells in patients with sleep apnoea syndrome[J].Rhinology，2008，46(2):144-150.

4 Kohler M，Ayers L，Pepperell JC，et al.Effects of continuous positive airway pressure on systemic inflammation in patients with moderate to severe obstructive sleep apnoea:A randomised controlled trial[J].Thorax，2009，64(1):67-73.

5 Tamaki S，Yamauchi M，Fukuoka A，et al.Production of inflammatory mediators by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Intern Med，2007，48(15):1255-1262.

6 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)[J].柳州医学，2012，25(3):162-165.

7 Jordan AS，McSharry DG，Malhotra A.Adult obstructive sleep apnoea[J].Lance，2014，383(9918):736-47.

8 Carpagnano GE，Spanevello A，Sabato R，et al.Exhaled pH,exhaled nitric oxide,and induced sputum cellularity in obese patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Transl Res，2008，151(1):45-50.

9 Libby P，Simon DI.Inflammation and thrombosis：The clot thickens[J].Ckculafion，2001，103(6)：1718-1720.

10 Devouassoux G，Levy P，Rossini E，et al.Sleep apnoea is associated with bronchial inflammation and continuous positive airway pressure induced airway hyperresponsiveness[J].J Allergy Clin Immunol，2007，119(3):597-603.

11 McNicholas WT.Obstructive sleep apnea and inflammation[J].Prog Cardiovasc Dis，2009，51(5):392-399.

12 Guasti L，Marino F，Cosentino M，et al.Cytokine production from peripheral blood mononuclear cells and polymorphonuclear leukocytes in patients studied for suspected obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath，2011，15(1):3-11.

13 Vgontzas AN，Zoumakis E，Bixler EO，et al.Selective effects of CPAP on sleep apnoea-associated manifestations[J].Eur J Clin Invest，2008，38(8):585-595.