伴有破骨细胞样巨细胞的胰腺未分化癌诊治分析：附一例报道及文献复习

赵英杰,薛绪潮,方国恩

胰腺未分化癌占胰腺肿瘤的2%～7%，而伴有破骨细胞样巨细胞的胰腺未分化癌(undifferentiated carcinoma with osteoclast-like giant cells of pancreas，UCWOGCs)是一种罕见的恶性肿瘤，属于胰腺非内分泌肿瘤，仅占胰腺恶性肿瘤的0.2%[1]。该肿瘤恶性程度高，预后差，其病理诊断易与其他胰腺非内分泌肿瘤相混淆。本文报道2011年12月收治的1例UCWOGCs患者的临床资料，并检索1990—2013年国内文献共11篇，对其临床特点、病理学特征、诊断和鉴别诊断、治疗和预后进行回顾性分析。

图1 胃小弯侧胰体尾区肿物镜检图片(HE染色，×200)

Figure1 Microscopy images of neoplasm in pancreatic body side of gastric small turn tail region

图2 CAM5.2免疫组化染色(×200)

Figure2 CAM5.2 immunohistochemical staining

图3 CD68免疫组化染色(×200)

Figure3 CD68immunohistochemical staining

1 病例简介

患者，女性，49岁，3个月前无明显诱因出现上腹部胀痛不适，伴恶心、食欲不振，无黄疸、发热、腹泻等症状。既往史：糖尿病病史10余年，否认高血压、冠心病病史。无吸烟嗜酒。查体：剑突下轻压痛，剑突下可触及一包块，大小约16 cm×15 cm，活动度尚可，全腹无反跳痛，腹肌无紧张。CT提示：腹腔内占位(考虑恶性肿瘤可能性大)，肝内多发占位(肝转移？)，门静脉内栓子形成。实验室检查：甲胎蛋白0.9 μg/L、癌胚抗原(CEA)0.8 μg/L、糖类蛋白199(CA199)28 kU/L、糖类蛋白125(CA125)61 kU/L、白细胞计数(WBC)3.78×109/L、红细胞计数(RBC)2.45×1012/L、血红蛋白(Hb)62 g/L。家属多次要求手术治疗，根据腹腔探查情况行胰体尾+全胃+脾切除术。术后大体标本：全胃、胰体尾及脾脏切除标本1个，胃黏膜面光滑，胰体尾大小6.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，脾脏大小12 cm×5 cm×5 cm，切面暗红色，局部见贫血性梗死，两灶范围分别为1.0 cm×1.0 cm及1.0 cm×1.5 cm，胃小弯侧胰体尾区见一巨大暗红色肿物，大小16 cm×13 cm×7 cm，切面囊实性见大片坏死，肿物与胰腺相互粘连，边界不清。镜检：肿瘤组织弥散分布，细胞短梭形，核异型，局部可见不规则腺样结构，浸润生长。间质内可见较多破骨细胞样巨细胞，破骨细胞样巨细胞多核，内含数个至数十个卵圆形核，大小较一致，染色质细，细胞含丰富的嗜酸性胞质，部分空泡状，为反应性细胞(见图1)。胃周(0/2)、胰周(0/4)淋巴结未见肿瘤组织。脾门部见副脾结节，脾脏呈慢性淤血改变伴多发性贫血性梗死。诊断：胰体尾UCWOGCs；慢性脾淤血伴多发性贫血性梗死。免疫组化染色显示肿瘤细胞:CAM5.2(少数+)(见图2)、上皮膜抗原(EMA)(少数+)、CA199(少数+)、VI(大部+)、CD68(散在+)(见图3)、Ki-67(约40%)、P63(-)、P53(-)、P16(-)结合形态学提示胰体尾UCWOGCs。术后给予患者预防感染、保肝、补液营养等支持治疗，恢复顺利。

2 文献分析

联合检索中国生物医学文摘数据库(CBM)、中国知网、维普数据库、中文生物医学期刊数据库(CMCC)、万方数据库。检索关键词为“胰腺肿瘤”“破骨细胞样巨细胞”。时间为1990—2013年，共检索到含有UCWOGCs病例报道的文献11篇[2-12]，报道UCWOGCs 12例，并全部获取原文，加上本院1例，总样本量13例。

13例中，男6例，女7例；年龄32～71岁，平均56岁。临床表现上腹部不适或疼痛12例，体检发现上腹部肿块1例。影像学检查：12例行腹部CT检查，11例行腹部B超检查。根据CT及B超所见11例提示胰体尾部肿块影，1例CT提示十二指肠降部软组织密度影，1例CT未发现明显异常。1例行胃镜检查提示十二指肠降段黏膜增生。肿瘤位置：12例肿瘤位于胰体尾部，1例肿瘤位于胰头并累及十二指肠。肿瘤大小：直径4～23 cm。治疗：13例均行手术治疗。术后标本病理提示:UCWOGCs，其中1例伴脂肪瘤样假性肥大。随访：1例术后随访1年健在[5]，1例术后随访4个月健在[7]，1例术后13个月死于腹腔内播散及肝脾转移[8]，1例术后9个月死于肝肺转移[8]，1例术后随访5个月健在[9]，1例术后7个月死于肿瘤广泛转移[11]，1例术后26个月发生肝转移，切除肝转移瘤后再随访1年患者健在[12]。

3 讨论

UCWOGCs又称为伴有破骨细胞样巨细胞肿瘤的胰腺未分化癌或胰腺间变性癌伴大量破骨细胞样巨细胞反应或胰腺的破骨巨细胞型多形性癌，是胰腺导管腺癌的罕见特殊亚型。

3.1 临床特点 1968年Rosai[13]报道了第1例UCWOGCs。UCWOGCs好发于中老年人，临床表现多为非特异性症状：上腹部胀痛、恶心、呕吐、食欲减退、乏力、体质量减轻、无痛性黄疸等。实验室检查血清CA199可升高，腹部检查可触及包块，影像学检查B超、CT、MRI等可证实胰腺占位。国内孙希印等[10]总结UCWOGCs有以下特点：(1)肿瘤大部分累及胰腺体尾部，实性或囊实性。肉眼观肿瘤呈灰粉、灰黑、灰褐等；(2)与一般的胰腺癌相比更具侵袭性，常侵犯周围组织，发现时大约50%的患者已经发生了转移；(3)预后差，90%的患者平均存活15个月；(4)肿瘤体积多较大，直径4～23 cm，平均12 cm，直径最大的达24.5 cm[14]，出血坏死多见；(5)男性多于女性，发病年龄32～82岁，平均60岁；(6)肿瘤有K-ras基因突变及p16基因的纯合缺失和突变。

3.2 病理学特征 UCWOGCs以组织内含有单核细胞、破骨细胞样巨细胞和多形性瘤巨细胞为特征。单核细胞常表现为多种形态，包括多形性上皮细胞和数量不等的梭形单核细胞，有明显的异型性，核大染色质增多，具有一个或多个明显的核仁[14]。在单核细胞背景中破骨细胞样巨细胞散在分布，体积巨大，胞质丰富呈嗜酸性，细胞核为卵圆形、空泡状、形状规则异型性不明显，核数目一般在7～40 个，无核分裂相，细胞形态及组织化学特点与正常的破骨细胞难以区分[12]。多形性瘤巨细胞在细胞学上显示恶性的称为多形性癌，显示良性的则称为破骨巨细胞样肿瘤[7]。免疫组化染色显示单核细胞EMA、CEA及vimentin阳性，破骨细胞样巨细胞CD68及vimentin阳性。破骨细胞样巨细胞的免疫表型与骨巨细胞样肿瘤极为相似，提示破骨细胞样巨细胞起源于组织细胞。肿瘤组织产生的趋化因子和生长因子可诱导组织细胞样单核细胞聚集进而转化为破骨细胞样巨细胞[15]。

UCWOGCs属于胰腺非内分泌肿瘤，但其组织学起源尚有争议，无法明确肿瘤起源于上皮或间质组织。Lewandrowski等[16]通过电子显微镜发现单核细胞和破骨细胞样巨细胞缺乏上皮细胞特征，免疫组化染色提示单核细胞和破骨细胞样巨细胞来源于间叶组织。Gallio等[17]认为肿瘤细胞起源于血管内皮细胞。Hoorens等[18]对胰腺未分化癌中的单核细胞行K-ras基因分析，发现单核细胞存在K-ras基因的突变激活，而后者是胰腺导管腺癌的特征，支持肿瘤起源于胰腺导管上皮。Shiozawa等[19]发现肿瘤组织内，导管样肿瘤细胞可移行为未分化的肿瘤细胞，并伴随着E-cadherin的表达缺失，提示肿瘤起源于上皮组织，并且伴有不同程度的去分化。因为肿瘤组织内可发现局灶的典型的导管腺癌区域，所以多数研究认为UCWOGCs是胰腺导管腺癌的亚型[20]。

3.3 诊断和鉴别诊断 UCWOGCs均是在术后病理确诊，术前确诊困难，多被误诊为胰腺囊腺癌、囊腺瘤或其他胰腺肿瘤。超声内镜引导下细针穿刺组织活检有望成为一种有效准确的术前诊断UCWOGCs的方法[21]。

UCWOGCs的鉴别诊断：(1)胰腺恶性纤维组织细胞瘤：该肿瘤极其罕见，免疫组化染色没有上皮标记物的表达。(2)骨巨细胞瘤：常发生在长骨骨骺，其巨细胞均匀分布于无胶原纤维的单核细胞基质中，且影像学检查常可发现肢体骨异常。而胰腺未分化癌的巨细胞则与基质交错分布。(3)多形性横纹肌肉瘤：梭形单核细胞和多形性瘤巨细胞与多形性横纹肌肉瘤细胞难以鉴别。但是多形性横纹肌肉瘤最常见于成年人，四肢为好发部位。梭形肿瘤细胞的细胞质内可见到横纹，即肌纤维。可见到胞质深嗜伊红色的圆形、网球拍状和原虫样的细胞。免疫组化染色显示肌动纤维结合蛋白和肌球蛋白阳性为其特征。(4)胰腺癌肉瘤：肿瘤由上皮组织和间叶组织两种恶性成分构成，但没有破骨细胞样巨细胞，免疫组化有助于鉴别。

3.4 治疗和预后 UCWOGCs临床罕见，目前尚无理想的治疗方法，手术治疗是延长患者生存时间和提高生活质量的主要手段。目前国内外尚未见放射治疗UCWOGCs的报道，但是可见化学药物治疗UCWOGCs的个案报道。Yoshioka等[22]报道1例UCWOGCs伴门静脉肿瘤血栓的74岁女性患者行远端胰腺切除术+肿瘤血栓切除术后1个月，患者门静脉血栓复发。给予吉西他滨化疗5个疗程后，患者病情完全缓解，术后19个月患者健在。

肿瘤的恶性程度与预后可能与破骨细胞样巨细胞的多少无关[10]，Shiozawa等[19]总结32例UCWOGCs，发现患者的平均生存时间为20.4个月。提示对患者应该定期复查，以早期干预。

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