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血液净化治疗百草枯中毒的临床研究进展

2014-02-07李国强李玉明

中国医学装备 2014年6期
关键词:百草灌流全血

李国强 孙 亮 李玉明

血液净化治疗百草枯中毒的临床研究进展

李国强①② 孙 亮② 李玉明③

百草枯中毒的病死率之高的主要原因是与临床缺少有效治疗有关。由于缺乏设计严密的临床研究,百草枯毒素的最佳体外清除技术缺乏科学依据而存在争论,必须根据临床情况做出判断。目前已证实,早期清除百草枯会有益于患者恢复,改善预后。由于急性百草枯中毒的特点,早期不能够有明确诊断证据时,临床经验对于急性百草枯中毒尤显重要。多数毒理学家推荐,中毒早期采用活性炭灌流的方法,以降低血浆百草枯浓度水平,进而减少肺组织的摄取,从而改善患者预后。

透析;罐流;百草枯中毒;血浆吸附;血液净化

[First-author’s address]1.Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China; 2.Department of Intensive Care Medicine, Affiliated Hospital of the Logistics Colledge of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, People’s Republic of China.

1966年,英国曾报道两例百草枯中毒致死患者,半个多世纪过去了,百草枯中毒仍无特效解毒药,病死率高达50%~80%,是病死率最高的急性中毒之一[1]。重度中毒早期死于多脏器功能障碍综合症,轻中度中毒多死于肺间质纤维化[2]。尽早、尽快地清除体内百草枯可提高患者的救治成功率,而肾脏可排出体内部分百草枯,血液净化离体和动物实验取得了比较好的结果。近年来,随着血液净化技术的发展,各种血液净化技术应用于百草枯中毒,仍存在巨大争论,且是该领域的研究热点[3]。

1 血液透析治疗百草枯中毒

血液透析治疗百草枯中毒经历3个阶段:①无实验依据支持血液透析治疗百草枯,临床不采用血液透析治疗百草枯中毒;②临床百草枯中毒病例数迅速增加,病死率居高不下,无其他有效治疗手段,多给予经验性血液透析治疗;③百草枯监测水平从定性、半定量到定量,血液、尿液的百草枯浓度水平连续动态监测,体外实验发现,血液透析可部分清除水及血中的百草枯,但效率低于血液灌流,经验性血液透析在百草枯中毒的地位发生争议。1973年以色列首先应用血液透析治疗百草枯中毒。1例患者中毒后13 h序贯进行血液透析和全血灌流治疗发现,在血液透析治疗时血中百草枯浓度水平仍继续升高,而全血灌流血中百草枯浓度水平可降低。虽为个案但由于与基础研究结果一致,此后对于血液透析治疗急性百草枯中毒基本持否定态度。有研究对28例百草枯中毒患者中10例进行了血液透析或全血灌流,其为血液净化治疗百草枯中毒的较大临床报告,透析治疗开始时间均在30 h以内,10例患者均死亡,“零存活”对血液透析治疗百草枯中毒是一个否定,治疗失败与开始血液透析过晚、肺内已达致死浓度有关,对于临界致死量的百草枯中毒血液透析可能有价值。

有研究对47例患者中的26例进行了血液透析治疗,在治疗中血百草枯浓度下降较慢,经过尿液排出的百草枯是同时间段血液透析清除百草枯的3.6~10.3倍;血液透析对总体病死率无影响,但其中7例临界致死量患者,4例未进行血液透析治疗的患者中3例死亡,而3例选择血液透析治疗的患者均存活,由于病例数过少无法进行统计学分析,但是血液透析治疗对于临界致死量的百草枯中毒需要进一步研究。百草枯中毒后肌肉组织摄取部分百草枯,后期存在肌肉再释放和肺组织再摄取的可能,自20世纪80年代临床很少单采用血液透析治疗急性百草枯中毒。1985年有学者提出,全血灌流序贯血液透析治疗百草枯中毒的理念并在临床实施,这例患者虽然在服毒后3 h进行了血液净化,在全血灌流和血液透析治疗过程中均达到较高百草枯清除率,但由于血百草枯质量浓度(15.8 mg/ml)远高于致死量,患者第2 d出现肾衰和肝衰,5 d后死亡,随后尸体解剖发现,肺组织百草枯浓度水平是肌肉组织浓度水平的50%左右,与以往报道的百草枯中毒毒代动力学有着明显的区别,提示后期的血液透析治疗可能会减少肺内百草枯的进一步积聚。自1983年瑞典、丹麦和挪威等先后开始禁用百草枯,2007年欧盟全面禁用百草枯。然而,1984年百草枯进入中国市场后国内开展了大量关于百草枯中毒的研究[5]。基层医院临床报道缺乏实验设计,综合医院百草枯中毒多为散发,血液透析治疗百草枯中毒仍无高质量研究支持和否定。基层医院和部分综合性医院缺乏对百草枯中毒毒代动力学的理解,血液透析仍在广泛使用。目前认为,血液透析清除效率低于血液灌流,一般不首选血液透析治疗,可作为序贯血液净化治疗的选择,少量百草枯(<15 ml)中毒的患者,后期血液透析为主的序贯血液净化治疗可明显降低病死率[6]。

2 血液灌流

血液灌流可清除溶液和离体血液中的百草枯,降低染毒动物血液中百草枯浓度,延长血液灌流时间可增加清除量,减少治疗结束后的反弹,同时提高染毒动物的存活率。临床对比血液灌流与肾脏对百草枯的清除效率后发现,血液灌流对百草枯的清除效率明显高于肾脏,经过灌流清除的百草枯量为(251.4±506.3) mg明显高于经肾脏排出的百草枯量(75.4±73.6) mg。

回归性研究分析回顾性分析23例百草枯中毒,15例血液灌流的患者中有10例死亡,8例未行血液灌流的患者中6例死亡,认为全血灌流可改善预后,但需要扩大研究规模来进一步证实。另有研究回顾分析了42例百草枯中毒患者,对于血百草枯质量浓度>3 mg/L患者,Proudfoot曲线判断病死可能性大,无论进行单次还是多次全血灌流,即便早期进行,患者均死亡,否定了全血灌流治疗百草枯中毒。但是,通过进行动物实验又否定了研究者自己的观点,即便达到或接近100%致死量,染毒后2 h开始的连续8 h灌流可以清除体内>25%的百草枯,明显降低染毒动物死亡率。本研究提出,灌流开始的时间和灌流持续的时间可能是决定灌流是否有效的两个主要决定因素,对临床研究产生重大影响,此后研究证实上述观点。Hong等[7]对105例服了1~3口的百草枯溶液(质量浓度为24.5%)患者进行血液灌流治疗,存活组患者血浆百草枯浓度下降率明显高于死亡组,表明充分血液灌流对百草枯中毒患者治疗是必须的,并认为血液灌流可能提高百草枯中毒的救治成功率。

百草枯在组织中的分布容积为1 L/kg,即使血中的百草枯质量浓度降至可测定浓度以下,但组织中的百草枯质量浓度仍然较高,尤其是肌肉内,在血液中质量浓度下降的同时,细胞内外将建立平衡,但相对于血液灌流使百草枯下降的速度而言,细胞内外达到平衡的速度较慢。这种情况下,虽然后期血浆百草枯浓度较低,但是细胞内负荷较重,在百草枯从细胞内向细胞外转移的过程中,血液灌流治疗不能使血浆内百草枯浓度降低至可测定浓度以下,这种较低的百草枯浓度也使血液和滤器之间的浓度差降低,血液灌流的效率也下降。因此,有学者提出即使血液灌流能清除血液中的百草枯,可能需要多次灌流或连续灌流。连续2~3周的全血灌流(治疗6~8 h/d)成功救治2例致死量中毒患者。随着全血灌流时间的延长,全血灌流对机体产生不良影响变的突出,由于血液直接与碳罐或树脂罐接触,将导致血细胞的破坏和血小板的吸附,使血液灌流无法持续。在灌流治疗开始后2 h,血小板下降20%~30%,停止治疗后48~72 h逐渐恢复。尤其是活性炭罐灌流,2~4 h更换一次碳罐,部分患者因严重血小板减少而终止治疗并需要输注血小板,连续或持续灌流在临床很难实现。有研究再次尝试通过连续灌流治疗1例重度百草枯中毒(6.899 mg/ L)患者,19 h后血液百草枯质量浓度降至可检测浓度以下,21 h后血百草枯质量浓度从0升至87 μg/L;继续进行持续灌流,22 h后血小板低于30000/μl暂停治疗;28 h后血小板恢复至67000/μl继续治疗;第2 d患者死于坏死性肠炎。尸解结果显示,血液和肺内百草枯质量浓度明显低于Proudfoot报道,这种较低的血百草枯浓度减少了肺的积聚,肺百草枯质量浓度为701 μg/kg高于血浓度,产生了肺内百草枯外溢的可能。

鉴于持续灌流因各种因素难以实现,Suzuki提出了积极血液灌流(aggressive hemoperfusion),即治疗的第1个24 h,灌流时间超过10 h。选择百草枯中毒严重指数<100的40例患者,随机分至积极治疗组和对照组,第1个24 h,积极治疗组灌流时间(13.2±2.6) h明显长于对照组(6.6±2.0) h,虽然对于两组患者总体预后无改变,积极灌流组明显延长了生存时间。在免疫抑制治疗基础上的积极全血灌流方案,使重度百草枯中毒患者病死率明显降低[8-9]。具体方案为:早期进行连续灌流8 h,暂停4 h,继续第2个8 h灌流。在重度百草枯中毒患者4 h开始全血灌流可以使病死率下降81%,5 h开始全血灌流治疗者,病死率下降51%[10]。早期反复全血灌流可以延迟急性百草枯中毒后脏器损伤并减轻损伤程度,为进一步采取治疗措施赢得时间,反复全血灌流组病死率下降[11]。国内研究认为,血液灌流联合大剂量甲泼尼龙、环磷酰胺冲击治疗急性百草枯中毒可更快清除尚未侵入器官的百草枯毒素,降低其对重要器官的损害,相对于单纯药物治疗,可提高临床救治成功率[12]。多数学者同意积极灌流的观点,建议对于百草枯中毒患者在中毒后4 h内给予6~8 h的灌流[3,13]。

3 血浆置换

膜式血浆分离器中空纤维膜的孔径在0.2~0.6 μm之间,可通过全部血浆成分,而细胞成分则不能通过,存在于血浆中毒性物质可通过分离出的血浆被弃掉,而血细胞成分不会受到影响;血浆置换可对毒性物质的单向清除,不能阻止毒性物质继续吸收,血浆置换只是综合治疗中的一项,需要联合其他治疗[14]。通过血浆置换清除血管内的毒物,血管内外的分布比例即表观分布容积决定清除率的大小。毒物吸收速度和清除半衰期决定着血浆置换间隔的时间,随着血浆置换次数的增加,血管内毒物的浓度水平逐渐下降,但不是直线下降而是与指数相关。假定毒物完全存在于血管内,第1次血浆置换可清除55%的毒物,血管内的毒物下降至45%,但第2次治疗是初始治疗的15%,因此血浆置换的频率不宜过于频繁[15]。血浆置换治疗结束后应注意致毒物的反跳与再分布,因血管内的毒物清除后血管外的毒物会随着血管外空间和淋巴系统向血管内移动所致[16]。血浆置换通常应用于蛋白结合率比较高的毒物中毒,尤其是毒蕈、蛇毒及部分有机磷中毒,在清除毒物的同时,又补充了凝血因子,血浆置换治疗使毒蕈中毒病死率明显下降[17-20]。血浆百草枯浓度水平具有较好的判断预后价值,增加百草枯的清除以降低百草枯浓度是救治百草枯中毒初始治疗的基础[21]。红细胞不吸附百草枯,使血浆置换清除百草枯成为可能[22]。理论上早期血浆置换能够在较短的时间内清除血液中的百草枯成分。

血浆置换治疗百草枯中毒行血浆置换2次,置换血浆量分别为2200 ml和1700 ml,每次血浆置换可以降低血百草枯浓度水平80%。两次血浆置换所能清除的百草枯为117 μg和25 μg,清除量与患者预后无关,患者能存活的原因在于属于轻度中毒(5%百草枯50 ml)。有研究将17例百草枯中毒患者随机分为血浆置换组和血液透析组,其他治疗条件相同,血浆置换组病死率为50%,而血液透析组为71%,血浆置换优于血液透析。日本学者报道,10例百草枯中毒患者在全血灌流后序贯血浆置换治疗,其中1例死亡患者的尸检结果提示,肺内百草枯质量浓度为479 μg/kg,低于肾内百草枯质量浓度(807 μg/kg),其序贯治疗有效降低了肺的毒性负荷。国内血浆置换抢救百草枯中毒患者研究较少,血浆置换组的病死率为36.8%,而常规对照组病死率为77.8%,但此研究仅提供了病死率,缺乏其他资料[23]。百草枯经口进入人体后2~4 h血浆浓度达到高峰,并再次分布到肺、肾脏、肝、肌肉及脂肪等组织中,从组织中回渗至血液中时间较慢。若彻底清除体内的百草枯成分则需多次进行血浆置换。但血浆置换需要血浆量相对较大,而临床获得血浆的途径有限,因此及时获得血浆成为此项技术应用的瓶颈。且一旦百草枯向周围组织分布,后期回渗的百草枯成分量较小,此时行血浆置换则造成不必要的资源浪费。

4 血浆灌流

血浆灌流是将患者的血液引出体外,利用血浆分离器将血细胞与血浆分离,使血浆与固态的吸附剂(树脂或活性炭)接触,以吸附的方式清除体内百草枯成分,然后将净化后的血浆与血细胞混合后回输给患者,从而达到治疗的目的。这样既可通过灌流的方式清除体内百草枯,又可保护血细胞不受破坏,治疗过程中对血小板数量无影响,减少了血液制品的消耗。血浆灌流自20世纪80年代提出后主要治疗急性肝衰竭、暴发性免疫性疾病等,并逐渐和其他血液净化方式联合形成人工肝脏支持系统[24]。红细胞不吸附百草枯,使血浆置换清除百草枯成为可能,理论上百草枯可通过血浆灌流清除[22]。

血液灌流机与血液净化机联合使用,可实现连续血浆吸附,即持续血浆灌流[25-27]。持续血浆灌流治疗对于百草枯的清除明显高于肾脏自身的清除能力,在百草枯达到一定峰值之前,早期开始血浆灌流治疗是清除百草枯有效方法。

百草枯为非脂溶性物质,可持续存在于血液循环中,使靶器官持续暴露。血浆百草枯下降速度越快则肺的负荷越低。经过持续血浆灌流治疗后存活组较死亡组百草枯下降速度更快,同时存活组进行持续血浆灌流治疗的时间更短[7]。24 h内血浆中百草枯质量浓度低于可测定质量浓度者可能存活。研究结果提示,在存活组百草枯分布于组织,特别是肺组织的总量要低于死亡组,因而持续血浆灌流治疗更有效,存活的可能性更大。治疗后18 h治疗前后百草枯浓度变化差异消失。百草枯吸收后部分分布于细胞内室,包括肺泡上皮细胞和Clara细胞,细胞内、外室建立起平衡,细胞外室主要包括循环血液,细胞外室百草枯清除速度增加可以改变上述平衡,相对于持续血浆灌流治疗使血浆百草枯下降的速度而言,细胞内室和净化治疗后的细胞外室平衡速度较慢,尤其是肺泡上皮百草枯外流的半衰期约为24 h。虽然血浆百草枯浓度较低,但细胞内负荷较重,较长时间治疗不能使血浆内百草枯浓度降低至可测定浓度以下,较低的百草枯浓度使血浆与滤器之间的浓度差降低,持续血浆灌流的效率下降。国内使用活性炭罐的质量为180 g,明显低于国外300 g的治疗质量,随之吸附面积会明显下降。研究双罐串联和单罐清除百草枯的效率时在两组百草枯浓度无明显差异的情况下,双罐灌流过程百草枯的浓度下降数值均高于单罐。双罐灌流明显缩短血浆灌流时间,减少百草枯在体内停留时间,减轻百草枯对脏器的损害,为后续治疗赢得了时间[28]。

目前,由于血浆灌流与血液灌流相比操作复杂,且血浆灌流成本高于血液灌流,难以在普通医院实施。关于其在百草枯中毒的救治效果还有待于进一步的临床试验证实[29]。

5 持续血液滤过

血液滤过的过程模拟肾小球的滤过功能,并且通过弥散作用清除溶质,其溶质清除率与溶质的当量成正比,因此血液滤过对中分子物质清除率高于血液透析。血液滤过在ICU中广泛使用,在救治甲醇、乙二醇及二甲双胍等中毒中具有独特优势,但在其他中毒领域救治仍有颇多争议[30]。血液滤过法在百草枯中毒患者血液灌流后序贯使用,有效避免了灌流后百草枯的反弹,序贯血液滤过是否可提高百草枯中毒患者的救治成功率存在争论。Koo等[31]对比分析了血液灌流及联合持续血液滤过治疗百草枯中毒,联合治疗组并未降低患者的病死率,但明显延长了患者生存时间。全血灌流联合预防性连续性静脉-静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration,CVVH)使早期死于循环衰竭的患者数量下降,未阻止患者后期死于呼吸衰竭。研究未改善病死率应该与基础治疗方案有关,虽然给予激素治疗,但是给的激素剂量小、疗程短,且未联合免疫抑制剂治疗。

根据百草枯在体内的代谢特点,在不同的时期采用不同的血液净化技术或许能够极大的提高百草枯中毒患者的救治成功率。研究提示,尝试联合数种血液净化技术救治百草枯中毒患者,目前常用的联合技术包括血浆灌流联合持续血液滤过、血浆灌流联合血液透析以及血浆置换联合持续血液滤过等。

早期百草枯的初始负荷决定肺损伤的程度,在治疗的后期阶段百草枯的浓度虽然降至可测定浓度以下,但百草枯对重要脏器尤其是肺脏的损伤逆转的可能小。在分布阶段开始治疗可能减少肺负荷,一旦百草枯分布入肺脏和脂肪组织,此时进行血液净化清除会下降,患者需延长治疗甚至>7 d,对于百草枯的清除几乎无作用。百草枯中毒应采用序贯治疗,即中毒后第1个阶段应积极进行血液净化治疗,此后停止血液净化治疗延续标准药物治疗。序贯治疗方案的关键在于治疗切换点的选择和及时切换,不同血液净化方式的切换点及停止血液净化并转为标准治疗的时间点是这种序贯治疗的关键,但仍需进一步研究。

6 结语

中国百草枯的使用量高居世界第1位,2016年百草枯水剂停止使用,但包括固体制剂的推出会给百草枯中毒救治带来新的问题;百草枯中毒救治涉及多方面,建立百草枯救治的集束化治疗方案会提高百草枯中毒患者的救治成功率,建立百草枯中毒的协作研究组织、加强对百草枯中毒的研究势在必行。

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The clinical progress of blood purification in treatment of paraquat poisoning/

LI Guo-qiang, SUN Liang, LI Yu-ming// China Medical Equipment,2014,11(6):79-83.

The high mortality of paraquat (PQ) poisonings is mainly due to the lack of effective treatments. The optimal method of extracorporeal removal of paraquat is often a matter of debate. Due to the lack of well-designed studies, we are often left with circumstantial evidence, and we must exercise our best clinical judgment as to whether extracorporeal paraquat removal is beneficial and if so, by what method. It is clear, however, that rapidity in paraquat removal is beneficial. Due to the urgent nature of treatment for paraquat poisoning, there may never be well-designed evidence-based studies to help guide us. In the meantime, we must continue to use less than ideal evidence and our own experience to guide our decision-making process. Most toxicologists recommend rapid initiation of charcoal haemoperfusion (CHP) to lower plasma PQ levels and to limit pulmonary and other organs uptake of PQ.

Haemodialysis; Haemoperfusion; Paraquat poisoning; Plasma perfusion; Blood purification

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.06.026

1672-8270(2014)06-0079-05

R457

A

2014-01-15

①天津医科大学研究生院 天津 300070

②武警后勤学院附属医院呼吸与重症医学科 天津 300162

③武警后勤学院附属医院心血管研究所 天津 300162

李国强,男,(1971- ),博士研究生,副主任医师,副教授。武警后勤学院附属医院呼吸与重症医学科主任,从事危重中毒患者血液净化治疗研究工作。

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