酒精的代谢及与相关疾病的特殊剂量关系

田祯祥

(枣庄学院 体育学院，山东 枣庄 277160)

0 引言

酒作为当今饮食文化的一个重要部分对于人类而言并不陌生，从人类历史开始被记载就已经有了酒的出现，其对于人体健康的影响已经越来越受到人们的重视.近几年来，关于饮酒利弊的研究一直是广泛的，涉及多个方面，其中关于酒精对人类的各项生命指标及各类疾病的影响研究较多，实验对象从模式生物，到动物以及人类均做过相应的研究及调查.但酒精究竟会对人体产生怎样的影响，酒精的饮用与不同疾病之间存在怎样复杂的关系，各类研究众说纷纭，现以四类较常见相关疾病的酒精效应进行重点综述讨论.

1 酒精在体内的代谢

在中国饮酒文化已有了数千年的历史，“无酒不席，逢宴必酒”的习惯依然流传.饮酒后，酒精在消化道很快通过胃和小肠内的毛细血管进入血液，90%以上通过门静脉进入肝脏，通过肝脏被代谢，仅少部分通过尿、汗、呼吸的形式排出体外.

酒精也就是乙醇，通过血液循环流入肝脏后，首先在乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)的催化作用下氧化生成为乙醛，当乙醇浓度较高时，还可以由微粒体乙醇氧化酶和过氧化氢酶氧化，这两种途径都会产生大量对肝细胞有损伤效应的氧自由基.乙醛对细胞毒害性也较大，需经过乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase,ALDH)的作用下迅速氧化为毒性较小的乙酸，乙酸易形成乙酰辅酶A进入三羧酸循环，从而被最终氧化为CO2、H2O，同时释放出大量能量[1].因此影响酒精代谢的主要限速步骤在乙醛和酸的生成，起关键作用的酶的活性，即ADH、ALDH的活性就决定了酒精的代谢速度，然而这两种酶的活性因种族、地区、个体的差异而有所不同，也存在遗传的因素，因此对酒精的处理能力不同，造成人们饮酒量的差异.同时，乙醇代谢酶编码基因位点的多态性导致这两种酶的多样性，造成酒精中毒及酒精性肝病在不同种族、性别、人群中发生发展的多样性.

2 酒精对机体的作用

2.1 益处

酒滋味醇香，在体内被氧化并释放热量作为机体活动的能量，同时增强机体的御寒能力.适量饮酒能刺激胃酸分泌，增进食欲，特别是啤酒中的啤酒花有健胃消食的功效.中医上讲酒精确有活血行气、壮神御的功效.适量饮酒能通经活络，促进血液循环，对神经传导产生良好的刺激作用，也可减轻心脏负担，预防心血管疾病.经常少量饮酒的人血液中高密度脂蛋白较高，可预防动脉硬化，减少动脉内胆固醇的积累.美国一项最新研究发现，男人少量饮用啤酒会使思维更敏锐.一般来说，能够引发男性创造性想法的饮酒量约为4个单位，也就是相当于1升啤酒或2杯中等大小的葡萄酒.这一结果恰恰揭示着我国古代文人钟爱饮酒作赋的原因.

2.1 害处

一项调查结果显示，4%的全球致病率可归因于不适当的饮酒，其比例近乎高血压和吸烟导致的致死率[2]，比HIV/AIDS的致死人数都要多.在中等收入国家，酒精的致死人数占全国人数的一半，酒精已成为世界第三大对健康产生负担的致死因素.酒精性脂肪肝是酗酒者最典型的病症，约有10-20%的酗酒者患有不同程度的酒精性脂肪肝.Hiroshi Tsukada等人通过动物实验观察碳水化合物对于饮酒导致的大鼠酒精性脂肪肝是否有疗效，结果显示低糖比高糖饮食对大鼠肝脏有更显著的不利作用，且甘油三酯水平低糖饮食比高糖饮食要高.低糖饮食引起肝CYP2E1酶活性的显著提高[3].提示酒精性脂肪肝患者因长期高糖高脂膳食所致的病变，不能单纯以改善低糖膳食作为影响手段，反而加重病情.

3 酒精与疾病

酒精对人体生理上不利的影响已经被深入研究过很多方面，包括神经功能，新陈代谢，心血管机能，温度调节和骨骼肌疾病等.过量饮酒引起的相关疾病包括口腔、食道、咽喉、乳腺和肝脏等部分的肿瘤、神经系统性疾病、肝硬化和酒精成瘾等超过60种的医学问题[4,5].大多数饮酒相关疾病的发病率与饮酒量呈剂量依赖关系，但对心血管系统疾病以及糖尿病等代谢类疾病等例外，其与酒精饮用的剂量关系存在复杂性，各类研究结果因控制因素的不同也存在差异性.现讨论如下：

3.1 酒精与心血管疾病

关于酒精在心血管疾病中的保护作用机制有很多相关学说，例如增加了高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)的水平，降低了低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平，血小板凝集的减少以及对炎症的有效作用等[6].广西南宁的Ruixing等人发现，饮酒的人血液指标当中高密度脂蛋白HDL-C、总胆固醇(total cholesterol, TC)、阿朴脂蛋白(apolipoprotein, Apo)A-I 和ApoB比不饮酒的对照组要高.其中HDL-C升高可能是中医饮酒活血化瘀的主要原因之一.并且他们进一步发现饮酒受益的大小与APOCIII基因有关.ApoC-III 3238CG基因的饮酒者受益比CC和GG基因的饮酒者受益更多[7].有研究调查35名健康女性每天饮用含20g酒精的白酒或红酒，结果显示高密度脂蛋白胆固醇、血清C反应蛋白浓度、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule, ICAM-1)、白细胞介素-6在饮用两种酒后均下降.血管ICAM-1仅在饮用红酒后下降.单核细胞与内皮细胞的黏附性在饮用白酒后降低51%，在饮用红酒后降低89%，单核细胞表达的ICAM-1在饮用两种酒后均被抑制，但红酒的抑制作用更强[8].这可能与红酒中含有的白藜芦醇成分有关.近期研究者Costanzo等人在欧洲流行病学杂志中发表了一篇关于饮用白酒、葡萄酒和啤酒三种不同酒精饮品与心血管疾病发病率之间关系的一篇文章.结果显示啤酒及红酒的摄入与心血管疾病的发生呈现J形相关，且两者的剂量作用曲线几近相似，但是在白酒的实验数据中倾向于随着饮用量的增加风险出现降低的趋势[9].

3.2 酒精与糖尿病

流行病学调查显示，酒精与胰岛素敏感性密切相关：长期过量饮酒损害机体糖耐量，导致胰岛素抵抗，究其原因，我们发现胎球蛋白-A(Fetuin-A)通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而降低胰岛素敏感性导致胰岛素抵抗，已成为糖尿病风险的一种生物标志物.酒精可以影响循环Fetuin-A浓度，而且随后通过改变胰岛素信号影响糖尿病风险；然而适量规律饮酒(低于48g/d)可增加胰岛素的敏感性，从而降低人群罹患2型糖尿病的风险[10].来自哈佛大学一项研究发现适量饮酒可降低非糖尿病女性的血浆Fetuin-A水平；饮酒与2型糖尿病发生之间关系大多可用Fetuin-A和胰岛素阐明.早在1994年Francesco 等人的调查研究结果也表明轻中度饮酒的人群(10-30 g/day)会表现出较好的血糖调节能力，且HDL水平较高[11].适量饮酒的早期也可降低血压，但随后血压微增[12].有结果显示饮酒量和代谢综合症，糖尿病的发病率以及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)之间呈现“U”行关系图[13].这种结果也是在酒精与代谢性疾病关系中最典型的关系图.Liu 等人专为中国的中老年人做了类似实验，结果在饮酒量和糖尿病以及空腹血糖受损的患病率之间观察到类似“J”形的曲线[14].这也再次提示了过度酗酒对人类的伤害作用毋庸置疑.现代发展的流行病学依据显示适度饮酒与中老年人的整体死亡率降低有关.但是这个结论可能有很多混杂因素.为了验证这一说法，Holahan等人经过了长达20年的统计研究，在控制了戒酒者的各种潜在的混杂因素后，观察适度饮酒与所有因素导致死亡数之间的关系，结果显示戒酒者和酗酒者比适度饮酒者而言增加了死亡率[15].然而，对于实验对象为人类的荟萃分析方法，其实验对象的饮酒方式和膳食习惯很难得到控制，饮用白酒者往往一次大量饮用，一饮而尽，并伴随着高脂高糖膳食，而这两者因素恰恰可能影响到酒精对机体的作用，但在动物实验中这方面就体现了其独特的优越性，同时还可以准确控制其膳食情况.于是相关动物实验观察了在正常和高脂饮食条件下大鼠长期饮酒对胰岛素敏感性的影响，结果显示高脂饮食与对照组相比，适量酒精可使大鼠空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR指数分别下降7.8%，19.7%和28.2%.这是由于信号转导通路AMPK/MEF2/GLUT4的作用发挥，大鼠长期高脂饮食可降低脂肪组织中AMPK的活化，进而引起肌细胞增强子(myocyte enhancer factor2, MEF2)及葡萄糖转运蛋白4(Glucose Transporter 4, GLUT4)的mRNA及蛋白表达减少，而适量酒精的摄入则可以减轻高脂饮食对AMPK活化及MEF2表达的损害，从而增加GLUT4表达[16].酒精是否通过该机制起到效应尚未得到确认，但却给后人的研究提供了理论参考.

3.3 酒精与骨质疏松

酒精对于骨密度(bone mineral density, BMD)也有影响.大量研究表明适量饮酒可以降低骨丢失率，增加BMD.一项关于中老年男性的吸烟、饮酒与BMD关系的调查研究表明，不吸烟适量饮酒(72ml/day以内)可以增加股骨颈的BMD，不饮酒只吸烟组腰椎和股骨颈BMD均显著下降,而既吸烟又饮酒组两处BMD下降不明显，提示吸烟和饮酒对BMD的影响存在交互作用[17].Ilich 等人对136名高加索妇女的研究发现每天适当的饮酒(8.1±11.4克)与脊椎BMD正相关[18].Holbrook等人有饮酒习惯长达12年以上的220名女性和142名男性分为低量组(<19.2g/day)，中量组(19.2g-41.1g/day)和高量组(>41.2g/day)，结果表明三组剂量中男性股骨近端、女性腰椎的BMD均明显高于不饮酒的对照组[19].酗酒会引起骨质疏松症的发生也逐步得到广泛的认同.长期酗酒是男性及绝经后女性骨量丢失及骨质疏松的高风险因素，并且与骨折的发生率以及骨折愈合时期的并发症有联系[20].动物实验结果显示饮酒大鼠的BMD以及骨骼内钙和磷酸盐的成分均比对照组降低，饮酒大鼠BMD下降10%，且股骨机械力量也下降12%.因此，酒精对骨质疏松的影响也要把握适当的量与方式.

3.4 酒精与癌症

癌症已成为当今世界影响人类生命的一大首要死因.有研究人员通过调查绝经后妇女每天饮用2次或更多酒精性饮料可能会加倍子宫内膜癌的发病风险.另有《美国医学杂志》中发表的一项跟踪近30年的调查研究显示，每星期饮酒3-6次的女性患乳腺癌的风险比完全不饮酒者高出15%.研究报告显示，每天多饮用10g酒精患乳腺癌几率会增加10%.在50岁以上中年女性当中，罹患乳腺癌几率为2.38%，但轻度饮酒会使患病率增加0.4%.表面上看，该报告得出的结论即是轻度饮酒也会增加乳腺癌的发病率，但是详细分析文章中的相关数据会发现，随着饮酒量的递增，吸烟量也在随之增加.然而，作者只分析了乳腺癌与饮酒的关系，并没有分析与吸烟的关系[21].值得反思的是确实曾有研究发现吸烟与乳腺癌之间存在关联[22].因此酒精对乳腺癌的影响不能片面而谈，由于实验对象的控制局限性，使得拥有各自生活方式的人类作为实验对象时很难做到处理条件的一致性，但是动物实验就可以避开这方面的困扰，表现其独特的优越性.因此研究酒精对一些模式生物的影响，以进一步了解酒精对人体的利害关系有非常重要的意义.最新研究报道显示在利用酒精干预秀丽隐杆线虫的实验结论中发现，微量酒精的补给可以使秀丽隐杆线虫的寿命延长至少2倍，同时还发现在饥饿应激条件下，很低剂量的酒精就可以救活一条蠕虫的性命.这些发现可能会帮助研究人员探索少量饮酒如何诱发人体生理系统产生机能保护的作用.

4 小结

从研究结果来看，大多数饮酒相关疾病发生的可能性与饮酒量呈剂量依赖关系，但对心血管系统疾病、糖尿病、骨质疏松、癌症等相关疾病例外，其与酒精饮用的剂量关系存在复杂性，适量酒精的摄入会比戒酒者或者酗酒者更有助于改善这类疾病的发生发展，但由于实验对象种族、性别、人群的不同，这种剂量关系存在差异性，同时也与受试者的饮酒方式和膳食条件有一定影响.提示机体酶活性的不同导致酒精在体内的代谢能力的差异也与这类疾病关系的研究存在交互作用.

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